概要
錐体外路症状を伴うミオパチーは、筋肉の力が弱くなる「ミオパチー」と、手足や体が意図せず動いてしまう「錐体外路症状」の両方がみられる、まれな遺伝性疾患です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、MICU1（10q22.1）遺伝子の変化が原因となります。
この病気は、細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアがカルシウムを取り込む量を、うまく調節できなくなることで起こります。多くは乳幼児期から小児期に、筋力の弱さ、疲れやすさ、学習の困難、不随意運動などで気づかれます。症状の重さには個人差が大きく、報告されている例では、急に悪くなるよりも、変化が少ないか、ゆっくり進むことが多いとされています。
MICU1 遺伝子の変化で起こる病気として、現在知られているのはこの病気です。ただし、同じ MICU1 遺伝子の変化があっても、不随意運動がはっきりせず、強い疲れやすさやだるさ、筋肉の酵素（CK）の高値が中心になる方もいます。このように、症状の幅が広い病気と考えられています。報告された患者さんはまだ少なく、わかっていないことも残っています。
原因
MICU1 は、ミトコンドリアの入り口でカルシウムの出入りを見張る「門番」のようなたんぱく質です。
カルシウムは、筋肉が縮んだり神経が情報を伝えたりするのに欠かせない物質です。ミトコンドリアは、必要なときにだけカルシウムを取り込み、エネルギーをつくる量を調整しています。MICU1 は、細胞のなかのカルシウムが少ないときには入り口を閉じ、増えたときには開くというはたらきをしています。MICU1 がはたらかないと、ふだんから余分なカルシウムがミトコンドリアに入り込み、必要なときにはうまく取り込めない状態になります。その結果、エネルギーを多く使う筋肉と脳に症状が出ると考えられています。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。ミトコンドリアに関わる病気ですが、MICU1 は細胞の核にある遺伝子のため、お母さまだけから受け継ぐ「母系遺伝」ではありません。
症状
- 筋力の低下：主に肩や太ももなど体の中心に近い筋肉が弱く、走ったり階段を上ったりするのが苦手になります
- 血液中の CK（筋肉の酵素）の高値：この病気の多くの方にみられる所見です
- 疲れやすさ・だるさ：日によって体調に波があることがあります
- 錐体外路症状：手足が勝手に動く（舞踏運動）、ふるえ（振戦）、体のこわばりやねじれ（ジストニア）などの不随意運動
- 学習の困難・発達の遅れ：程度は人によってさまざまです
- 運動発達の遅れ、ふらつき（運動失調）
- 一部の方では、頭が小さい（小頭症）、低身長、白内障、視神経の萎縮などが報告されています
検査・診断
子どものころからの筋力低下や疲れやすさ、不随意運動をきっかけに疑われ、血液検査で CK が高いことが手がかりになります。筋電図、筋肉の一部を調べる検査（筋生検）、頭部 MRI、眼科の検査などを行い、ほかの筋肉や神経の病気と見分けます。妊娠中の超音波検査で見つかることは、ほとんどありません。
確定診断は遺伝学的検査で行い、錐体外路症状を伴うミオパチーでは MICU1 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。症状だけでは筋ジストロフィーやほかのミトコンドリア病と区別しにくいため、原因遺伝子を確定することが、今後の見通しの説明やご家族の遺伝カウンセリングに役立ちます。
治療
現時点で、この病気を根本から治す治療はありません。症状に合わせた治療とリハビリテーション、生活や学習の支援を組み合わせます。小児神経科を中心に、いくつかの診療科で継続して見守ることが大切です。
- リハビリテーション：理学療法・作業療法で、筋力や関節の動き、日常の動作を保ちます
- 不随意運動への対応：生活の妨げになる場合は、主治医と相談しながらお薬を検討します
- 疲れやすさへの配慮：休息を取り入れ、無理のない活動量を一緒に考えます
- 学習・発達の支援：発達検査の結果をもとに、保育園や学校での支援、特別支援教育を活用します
- 眼科の定期診察：白内障や視神経の変化がないかを確かめ、必要に応じて治療します
- ご家族への遺伝カウンセリングと心理的支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる MICU1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、MICU1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
MICU1 は EF ハンド型のカルシウム結合部位をもつミトコンドリア膜間腔のたんぱく質で、ミトコンドリアカルシウムユニポーター（MCU）複合体の制御サブユニットとして MICU2 とともにはたらく。細胞質のカルシウム濃度が低いときは MCU を抑えて取り込みの閾値を定め、濃度が上がると協同的に取り込みを活性化する「門番」として機能する。
2014年、Logan らは、小児期に発症する近位筋優位の筋力低下、CK 高値、学習障害、錐体外路症状（舞踏運動、振戦など）を示す複数家系で、MICU1 の両アレル性機能喪失変異を同定した。患者由来の線維芽細胞では、低いカルシウム濃度でもミトコンドリアへの取り込みが亢進し、ミトコンドリア網の断片化がみられた。報告された変異の多くはスプライス異常、ナンセンス変異、欠失などの機能喪失型で、血族婚の多い集団からの報告が目立つ。その後、錐体外路症状がなく、疲労・倦怠感と CK 高値を主な症状とする例も報告され、表現型の幅が広いことが示されている。
鑑別としては、筋ジストロフィー（CK 高値が共通する）、ミトコンドリア DNA または核遺伝子による呼吸鎖異常症、代謝性ミオパチー、小児期に不随意運動を来す神経変性疾患が挙がる。同じ MCU 複合体を調節する MICU2 の両アレル性変異では神経発達症が報告されているが、筋症状と錐体外路症状の組み合わせは MICU1 欠損に特徴的である。MICU1 は核遺伝子で常染色体潜性遺伝をとるため、母系遺伝のミトコンドリア DNA 病とは次子再発率の考え方が異なり、遺伝子診断が遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。男の子でも女の子でも確率は同じです。ご家族で見つかった遺伝子の変化がわかっていれば、次の妊娠で選べる検査が増えます。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. この病気は、妊娠中の超音波検査で見つかることはほとんどありません。前のお子さまやご家族で原因となる遺伝子の変化がわかっている場合は、出生前の遺伝学的検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. ミトコンドリアの病気は母親から遺伝すると聞きました。
A. ミトコンドリアの病気には、お母さまからだけ受け継がれるものもあります。しかし、この病気の原因である MICU1 は核にある遺伝子で、お父さま・お母さまの両方から変化を受け継いだときに発症します。原因遺伝子によって遺伝のしかたが異なるため、遺伝子を確定することが大切です。
Q. 成長とともに悪くなっていきますか。
A. 報告されている例では、症状が大きく変わらないか、ゆっくり進むことが多いとされています。ただし報告数が少なく、個人差も大きいため、見通しは一人ひとり異なります。定期的に診察を受け、その時々に必要な支援を受けることが大切です。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Logan CV, Szabadkai G, Sharpe JA, et al. Loss-of-function mutations in MICU1 cause a brain and muscle disorder linked to primary alterations in mitochondrial calcium signaling. Nat Genet. 2014;46(2):188-193.
- Lewis-Smith D, Kamer KJ, Griffin H, et al. Homozygous deletion in MICU1 presenting with fatigue and lethargy in childhood. Neurol Genet. 2016;2(2):e59.
- Perocchi F, Gohil VM, Girgis HS, et al. MICU1 encodes a mitochondrial EF hand protein required for Ca2+ uptake. Nature. 2010;467(7313):291-296.
- Mallilankaraman K, Doonan P, Cárdenas C, et al. MICU1 is an essential gatekeeper for MCU-mediated mitochondrial Ca2+ uptake that regulates cell survival. Cell. 2012;151(3):630-644.
- OMIM #615673 Myopathy with extrapyramidal signs; MPXPS. Online Mendelian Inheritance in Man.
