概要
ムリブレイ小人症は、お腹の中にいるときから始まる成長の遅れと、心臓を包む膜（心膜）が硬くなる「収縮性心膜炎」などがみられ、全身の多くの臓器にかかわる病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、TRIM37（17q22）遺伝子の変化が原因となります。
病名の「ムリブレイ（Mulibrey）」は、症状が現れる筋肉・肝臓・脳・目の4つを表す英語の頭文字を組み合わせたものです。フィンランドで多く報告されている病気で、それ以外の国ではまれですが、フィンランド以外の国でも報告があります。
知的発達はおおむね保たれることが多い一方で、心臓の合併症、大人になってからの糖尿病や高血圧、腫瘍ができやすいことなど、年齢とともに注意すべき点が変わっていく病気です。そのため、生涯にわたる定期的な診療が大切になります。
原因
TRIM37 遺伝子は、細胞のなかでほかのたんぱく質に「目印」をつけ、その量やはたらきを調節する酵素の設計図です。このたんぱく質は、細胞内の「ペルオキシソーム」という小さな器官などに存在し、細胞分裂にかかわる構造（中心小体）の数の調節にも関係していることがわかってきています。
この遺伝子がはたらかなくなると、体の成長や、心膜・肝臓・目・骨・内分泌の臓器など、多くの組織に影響が出ると考えられています。ただし、それぞれの症状が起こる詳しいしくみは、まだすべては解明されていません。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 出生前から始まる成長の遅れ：小さく生まれ、その後も身長が伸びにくく、大人になっても低身長となります
- 特徴的な顔つき：逆三角形の顔、広く出たおでこ、体に比べて大きく見える頭など
- 収縮性心膜炎：心臓を包む膜が厚く硬くなり、心臓がうまく広がれなくなります。この病気の経過を左右するもっとも重要な合併症です
- 肝臓の腫れ：心膜炎によって血液の流れが滞ることで起こることがあります
- 目の網膜の黄色い斑点：視力への影響は少ないことが多いものの、診断の手がかりになります
- 筋肉の張りの弱さ、甲高い声、皮膚の赤いあざ
- すねの骨などにみられる骨の変化（線維性骨異形成）
- 大人になってからの糖尿病・高血圧・脂肪肝：インスリンが効きにくい体質が、年齢とともに目立ってきます
- 腫瘍ができやすい：腎臓（ウィルムス腫瘍など）や卵巣、甲状腺などに、良性・悪性の腫瘍が生じることがあります
- 女性では卵巣のはたらきが早くから低下し、妊娠が難しいことが多いとされます
検査・診断
生まれたときの小ささとその後の成長の遅れに、特徴的な顔つき、網膜の黄色い斑点、頭部X線でのトルコ鞍（脳下垂体が収まるくぼみ）の特徴的な形、すねの骨の変化、心エコーでの心膜の異常などが組み合わさることで疑われます。症状がそろっていない乳児期には、診断がつきにくいこともあります。
確定診断は遺伝学的検査で行い、ムリブレイ小人症では TRIM37 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。心臓・内分泌・腫瘍について長い目で見守る計画を立てるうえでも、次のお子さまの見通しをお伝えするうえでも、原因遺伝子を確定することには大きな意味があります。
治療
現時点で、この病気そのものを治す治療はありません。治療は、それぞれの合併症を早めに見つけて対処すること（対症療法）が中心となり、小児科・循環器科・内分泌科など複数の診療科が連携して見守ることが大切です。
- 心臓の定期的な検査：収縮性心膜炎が進んで心不全の症状が出た場合には、硬くなった心膜を取り除く手術（心膜切除術）が検討されます
- 成長への対応：成長ホルモン治療が検討されることがありますが、効果には個人差があり、主治医と相談して判断します
- 糖尿病・高血圧・脂質異常の管理：思春期以降は特に、定期的な検査と生活習慣の管理が勧められます
- 腫瘍の早期発見：腎臓や卵巣などを中心に、定期的な画像検査などで見守ります
- 思春期・妊娠についての相談：女性では卵巣のはたらきの低下に対して、ホルモン補充が検討されることがあります
- ご本人とご家族への心理的・社会的支援：低身長に伴う生活上の工夫や、学校生活への支援も大切です
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる TRIM37 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、TRIM37 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
TRIM37 は RING フィンガー・B-box・コイルドコイル（RBCC）ドメインをもつ TRIM ファミリーの E3 ユビキチンリガーゼで、ペルオキシソームに局在する。中心小体の数の制御や、ヒストン H2A のモノユビキチン化を介した転写制御への関与も報告されている。
本症はフィンランド疾患遺産（Finnish disease heritage）の一つで、フィンランドの患者の大多数は単一の創始者変異（Fin-major）のホモ接合である。主要所見は出生前発症の比例性低身長、三角形顔貌、網膜の黄色斑点、J字型トルコ鞍、脛骨の線維性骨異形成、収縮性心膜炎で、Karlberg らは臨床所見に基づく診断基準を提唱している。収縮性心膜炎と心筋線維化による心不全が主要な死因であり、成人期にはインスリン抵抗性・2型糖尿病・高血圧、ウィルムス腫瘍をはじめとする良性・悪性腫瘍の高頻度発生、原発性卵巣機能不全が問題となる。
TRIM37 は乳がんなどで 17q23 領域の増幅に伴い高発現することが知られるが、これは体細胞での変化であり、生殖細胞系列の機能喪失変異による遺伝性疾患として確立しているのはムリブレイ小人症のみである。鑑別としては、シルバー・ラッセル症候群（11p15 のインプリンティング異常など）、3-M 症候群（CUL7、OBSL1、CCDC8）、小頭性骨異形成性原発性小人症など、出生前発症の低身長をきたす疾患が挙がる。心膜病変・網膜所見・トルコ鞍形態の組み合わせが本症を示唆し、遺伝子診断により長期管理計画の策定と次子再発率（25%）の説明が可能となる。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。発症しなかったお子さまも、3分の2の確率でキャリアとなります（キャリアのかたに症状はありません）。正確な見通しのために、原因遺伝子を確定しておくことが大切です。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. 妊娠中の超音波検査で、赤ちゃんの成長がゆっくりであると指摘されることはありますが、それだけでこの病気と診断することはできません。前のお子さまで診断がついている場合は、遺伝子検査による出生前診断を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 知的な発達に影響はありますか。
A. 多くのかたで、知的発達はおおむね保たれるとされています。一方で、筋肉の張りの弱さなどから、運動の発達がゆっくりになることがあります。お子さまの発達に合わせた支援を受けながら、学校生活や社会生活を送っているかたも多くいらっしゃいます。
Q. 大人になってから気をつけることはありますか。
A. 心臓の状態に加えて、糖尿病・高血圧の管理や、腫瘍を早く見つけるための定期的な検査が大切です。症状がなくても定期的に受診し、気になる変化があれば早めに主治医にご相談ください。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Perheentupa J, Autio S, Leisti S, Raitta C, Tuuteri L. Mulibrey nanism, an autosomal recessive syndrome with pericardial constriction. Lancet. 1973;2:351-355.
- Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N, et al. Gene encoding a new RING-B-box-Coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism. Nat Genet. 2000;25(3):298-301.
- Karlberg N, Jalanko H, Perheentupa J, Lipsanen-Nyman M. Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria. J Med Genet. 2004;41(2):92-98.
- OMIM #253250 Mulibrey nanism. Online Mendelian Inheritance in Man.
