概要
筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群1型は、生まれつき指や足の関節が曲がったまま固まる「拘縮」と、皮膚や関節がやわらかく傷つきやすい性質をあわせ持つ結合組織の病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、CHST14（15q15.1）遺伝子の変化が原因となります。
エーラス・ダンロス症候群には多くの型がありますが、この型は生まれたときから親指が手のひら側に握り込まれた形（内転母指）や内反足が見られる点、そして特徴的な顔つきがある点で、ほかの型と区別されます。非常にまれな病気で、日本の研究グループが原因の解明と診療に大きく貢献してきました。
筋拘縮型には2つの型があります。1型は CHST14 遺伝子、2型は DSE 遺伝子が原因で、どちらも同じ物質（デルマタン硫酸）をつくる過程の異常によって起こります。報告されている患者さんの大部分はこの1型で、2型は比較的少なく、症状がやや軽い傾向があるとされています。
原因
CHST14 は、「デルマタン硫酸」という糖の鎖に硫酸を付ける酵素（デルマタン4-O-硫酸転移酵素1）の設計図です。
デルマタン硫酸は、皮膚・腱・血管などのコラーゲン線維を正しい太さと並びに束ねるはたらきを持っています。この酵素がはたらかないとデルマタン硫酸がつくられず、コラーゲン線維がうまく束ねられないため、皮膚や組織がもろくなります。同時に、胎児期の手足の形づくりや筋肉・腱の発達にも影響し、生まれつきの拘縮が起こると考えられています。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 生まれつきの多発関節拘縮：内転母指（親指が握り込まれた形）と内反足がこの型の代表的な所見です
- 特徴的な顔つき：大きな大泉門、目と目の間が広い、まぶたの切れ目が短い、青みがかった白目、小さな口や下あごなど
- 皮膚の症状：よく伸びる皮膚、あざができやすい、傷が治ったあとに薄く広がった傷あとが残る、手のひらのしわが多い
- 大きな皮下血腫：軽い打撲でも皮膚の下に大きな血のかたまりができることがあり、注意が必要な合併症です
- 関節のゆるさと脱臼のくり返し、年齢とともに進む背骨（側弯など）や足の変形
- そのほか：乳児期の筋力の弱さ、停留精巣、難聴、目の合併症、気胸、腸の憩室など
- 知的発達は多くの場合保たれますが、運動の発達は遅れやすい傾向があります
検査・診断
出生時の内転母指・内反足などの拘縮と、特徴的な顔つきから疑われます。成長とともに、皮膚のもろさ、あざのできやすさ、関節のゆるさがはっきりしてきます。妊娠中の超音波検査で内反足や手指の形の異常に気づかれることもありますが、超音波だけでこの病気と診断することは困難です。
確定診断は遺伝学的検査で行い、筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群1型では CHST14 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。ほかの型のエーラス・ダンロス症候群や、拘縮を起こす別の病気と区別し、次のお子さまの見通しを正しくお伝えするために、原因遺伝子を確定することには大きな意味があります。
治療
現時点で、この病気そのものを治す治療はありません。症状に合わせた治療と、合併症を早く見つけるための定期的な診察を組み合わせ、複数の診療科が連携して生涯にわたって支えていくことが大切です。
- 整形外科的な治療：内反足に対するギプス矯正や手術、側弯や脱臼への対応
- リハビリテーション：関節の動きと筋力を保ち、運動の発達を支えます
- けがと出血の予防：打撲を避ける工夫や保護具の使用、皮下血腫ができたときは早めの受診
- 定期的な検査：目・耳・心臓・腸などの合併症の確認
- 手術や処置の際の配慮：皮膚や組織がもろいことを医療者に伝え、傷の縫い方などを工夫します
- ご家族への心理的支援と、園・学校生活の支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる CHST14 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、CHST14 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
CHST14 はデルマタン4-O-硫酸転移酵素1（D4ST1）をコードし、デルマタン硫酸（DS）鎖のN-アセチルガラクトサミン残基4位の硫酸化を担う。この硫酸化はエピメラーゼ（DSE）によってつくられたイズロン酸を固定し、DS鎖の伸長を可能にする。欠損ではDSが著減し、デコリンに結合するグリコサミノグリカン鎖がDSからコンドロイチン硫酸に置き換わる結果、コラーゲン細線維の集合が乱れ、皮膚の脆弱性を生じると考えられている。
本症はかつて「内転母指・内反足症候群（adducted thumb-clubfoot syndrome）」、日本からは「古庄型エーラス・ダンロス症候群」などと別々に報告されていたが、いずれも CHST14 の両アレル機能喪失変異による同一疾患であることが示された。2017年の国際分類で筋拘縮型（mcEDS）として位置づけられ、CHST14 による1型（mcEDS-CHST14）と DSE による2型（mcEDS-DSE）に分けられる。1型は多発拘縮、頭蓋顔面の特徴、進行性の皮膚脆弱性と巨大皮下血腫、脊柱・足の進行性変形などを示し、多臓器の合併症を伴いうる。
鑑別としては、関節拘縮を主とする遠位関節拘縮症や先天性多発性関節拘縮症、皮膚脆弱性を示す古典型（COL5A1/COL5A2）・皮膚脆弱型（ADAMTS2）・後側弯型（PLOD1/FKBP14）エーラス・ダンロス症候群が挙がる。古典型は常染色体顕性、本症は潜性であり、次子再発率が異なるため遺伝子診断は遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。エーラス・ダンロス症候群には顕性遺伝の型もあり、型によって再発率が大きく異なります。そのため、原因遺伝子を確定することが重要です。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. 超音波検査で内反足などに気づかれることはありますが、それだけでこの病気と判断することはできません。前のお子さまで原因遺伝子が確定している場合は、妊娠中の遺伝学的検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 1型と2型はどう違いますか。
A. 1型は CHST14 遺伝子、2型は DSE 遺伝子が原因です。どちらも同じ物質をつくる過程の異常で、症状はよく似ていますが、報告の多くは1型で、2型は症状がやや軽い傾向があるとされています。区別には遺伝学的検査が必要です。
Q. 日常生活で気をつけることはありますか。
A. 皮膚や組織がもろいため、打撲やけがを避ける工夫が大切です。急に大きく腫れるあざ（皮下血腫）ができたときは、早めに受診してください。手術や歯の治療を受けるときは、この病気であることを医療者に伝えましょう。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Dündar M, Müller T, Zhang Q, et al. Loss of dermatan-4-sulfotransferase 1 function results in adducted thumb-clubfoot syndrome. Am J Hum Genet. 2009;85(6):873-882.
- Miyake N, Kosho T, Mizumoto S, et al. Loss-of-function mutations of CHST14 in a new type of Ehlers-Danlos syndrome. Hum Mutat. 2010;31(8):966-974.
- Malfait F, Syx D, Vlummens P, et al. Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome (former EDS type VIB) and adducted thumb clubfoot syndrome (ATCS) represent a single clinical entity caused by mutations in the dermatan-4-sulfotransferase 1 encoding CHST14 gene. Hum Mutat. 2010;31(11):1233-1239.
- Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26.
- OMIM #601776 Ehlers-Danlos syndrome, musculocontractural type 1; EDSMC1. Online Mendelian Inheritance in Man.
