概要
筋ジストロフィー・ジストログリカノパチー（先天型、脳・眼奇形を伴う）A型7は、生まれつき筋肉の力が弱いうえに、脳と眼のつくりにも異常がみられる先天性筋ジストロフィーです。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、CRPPA（7p21.2、旧名 ISPD）遺伝子の変化が原因となります。
「A型」は、ジストログリカノパチーのなかでもっとも重い型を指します。多くはウォーカー・ワールブルグ症候群と呼ばれる状態です。重い筋力低下に加えて、脳のしわのでき方の異常（敷石状滑脳症）、水頭症、小脳の低形成、眼の奇形を伴います。妊娠中の超音波検査で、脳室が広がっている（水頭症）ことなどから気づかれることも少なくありません。
CRPPA 遺伝子の変化は、重さの異なる病気を起こします。もっとも重いのがこのA型7です。遺伝子のはたらきがある程度残っている場合は、脳の形や知的発達には異常がなく、学童期以降に手足の付け根の筋力低下で気づかれる「肢帯型」（C型7）になることもあります。CRPPA は、ウォーカー・ワールブルグ症候群の原因遺伝子のなかでは比較的多いものの一つとして知られています。
原因
筋肉の細胞の表面には「ジストログリカン」というたんぱく質があります。細胞の外側の膜（基底膜）と細胞の内側の骨組みをつなぐ、「錨（いかり）」のような役割のたんぱく質です。錨としてはたらくためには、ジストログリカンの表面に特別な糖の鎖がきちんと付いている必要があります。
CRPPA は、この糖の鎖をつくる途中で使う「CDP-リビトール」という材料をつくる酵素です。CRPPA がはたらかないと材料が足りなくなり、ジストログリカンに糖の鎖が付かず、筋肉の細胞が壊れやすくなります。同じしくみは、お腹の中で脳や眼がつくられるときにも大切です。神経細胞が正しい位置に並べなくなるため、脳や眼の形にも異常が起こります。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 生まれたときからの強い筋力低下と筋緊張の低下：体がぐにゃりとやわらかく、おっぱいやミルクを飲む力、呼吸する力も弱くなります
- 脳の形成異常：敷石状滑脳症（脳の表面がでこぼこで、正常なしわができない状態）、水頭症、小脳・脳幹の低形成がみられます。後頭部に脳瘤（脳の一部が頭蓋骨の外に出る状態）を伴うこともあります
- 眼の奇形：小眼球、白内障、網膜の形成異常、緑内障（眼球が大きくなる）などがみられます
- 重い発達の遅れ：首のすわりや寝返りなどの運動発達も、知的発達も大きく遅れます
- けいれん（てんかん発作）
- 血液検査でのクレアチンキナーゼ（CK）の上昇：筋肉が壊れていることを示します
- 乳児期から幼児期のはじめに、呼吸不全や感染症で亡くなることが多いとされています
検査・診断
妊娠中の超音波検査や胎児MRIで、脳室の拡大（水頭症）、小脳の低形成、後頭部の脳瘤、眼の異常などから疑われることがあります。生まれたあとは、強い筋緊張の低下、CKの上昇、頭部MRIでの敷石状滑脳症、眼科の診察で見つかる眼の奇形がそろうことで疑われます。筋肉の一部をとって調べる検査（筋生検）では、ジストログリカンの糖の鎖が減っていることを確かめられます。
確定診断は遺伝学的検査で行います。この型では、CRPPA 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。よく似た症状を起こす遺伝子は十数種類あり、症状だけでは区別できません。次のお子さまの見通しを正しくお伝えするために、原因遺伝子を確定することには大きな意味があります。
治療
現時点で、この病気を治す治療はありません。治療の中心は、それぞれの症状をやわらげ、お子さまが少しでも楽に過ごせるようにする対症療法と支援です。足りない材料を補う治療の研究も進められていますが、まだ研究段階です。
- 水頭症への対応：必要に応じて、脳にたまった液を逃がす手術（シャント術）を検討します
- 呼吸と栄養の支援：痰の吸引、呼吸の補助、チューブでの栄養や胃ろうなどを、ご家族の意向を尊重して決めます
- けいれんの治療：抗てんかん薬を使います
- 眼科での管理とリハビリテーション：関節が固まるのを防ぎ、楽な姿勢を保てるよう支援します
- ご家族への心理的支援と、在宅医療・福祉サービスの調整：緩和ケアやグリーフケアを含め、継続的な支えが必要です
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる CRPPA 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、CRPPA 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
CRPPA（CDP-L-ribitol pyrophosphorylase A、旧名 ISPD）は、リビトール-5-リン酸と CTP から CDP-リビトールを合成するシチジリルトランスフェラーゼである。CDP-リビトールは、FKTN と FKRP がα-ジストログリカンのコアM3糖鎖にタンデムなリビトール-5-リン酸構造を付加する際の供与基質となる。その下流で LARGE1 がラミニン結合能を担うマトリグリカンを伸長する。CRPPA が欠損するとこの経路が上流で途絶え、α-ジストログリカンの機能的な糖鎖修飾が低下する。
2012年に2つのグループが独立して、本遺伝子をウォーカー・ワールブルグ症候群（WWS）の原因として同定した。その後の解析で、最重症のWWSから、筋・眼・脳病（MEB）に近い表現型、知的障害を伴わない肢帯型筋ジストロフィー（MDDGC7）まで、連続した表現型の幅を示すことが明らかになった。両アレルとも機能喪失型（ナンセンス、フレームシフト、大きな欠失など）の場合はA型をとりやすく、残存活性のあるミスセンス変異を含む場合は軽症型になる傾向がある。
鑑別には、ほかのジストログリカノパチー原因遺伝子（POMT1、POMT2、POMGNT1、FKTN、FKRP、LARGE1、B3GALNT2 など）が挙がる。日本では FKTN の創始者変異（3′非翻訳領域へのレトロトランスポゾン挿入）による福山型先天性筋ジストロフィーが最も多いため、本型との区別には遺伝子診断が欠かせない。画像上は、TUBA1A などのチューブリン異常症、ADGRG1（GPR56）異常による多小脳回、先天感染による水頭症も鑑別となる。遺伝形式や次子再発率がそれぞれ異なるため、遺伝子診断は遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。2分の1の確率で症状のないキャリアになり、4分の1の確率で変化を受け継ぎません。原因遺伝子が確定していれば、次の妊娠で出生前検査や着床前検査を検討できます。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. 妊娠中期以降の超音波検査で、脳室の拡大（水頭症）、小脳の異常、脳瘤などから疑われることがあります。ただし、筋肉の病気そのものは超音波では分かりません。前のお子さまで診断がついている場合は、妊娠早期からの遺伝学的検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 福山型先天性筋ジストロフィーとは違う病気ですか。
A. はい。どちらもジストログリカンに糖の鎖がうまく付かない、同じ仲間の病気ですが、原因遺伝子が異なります。福山型は FKTN 遺伝子、この型は CRPPA 遺伝子が原因です。症状が似ていても、遺伝子を調べれば区別できます。
Q. 同じ遺伝子で軽い病気もあると聞きました。
A. はい。CRPPA 遺伝子の変化は、残っているはたらきの程度によって症状の重さが大きく変わります。軽い型では脳や眼の異常はなく、成長してから歩きにくさや筋力の低下で気づかれることもあります。このA型7は、そのなかでもっとも重い型です。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Willer T, Lee H, Lommel M, et al. ISPD loss-of-function mutations disrupt dystroglycan O-mannosylation and cause Walker-Warburg syndrome. Nat Genet. 2012;44(5):575-580.
- Roscioli T, Kamsteeg EJ, Buysse K, et al. Mutations in ISPD cause Walker-Warburg syndrome and defective glycosylation of α-dystroglycan. Nat Genet. 2012;44(5):581-585.
- Cirak S, Foley AR, Herrmann R, et al. ISPD gene mutations are a common cause of congenital and limb-girdle muscular dystrophies. Brain. 2013;136(Pt 1):269-281.
- Kanagawa M, Kobayashi K, Tajiri M, et al. Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy. Cell Rep. 2016;14(9):2209-2223.
- OMIM #614643 Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 7; MDDGA7. Online Mendelian Inheritance in Man.
