概要
ミオフィブリラーミオパチー7型は、筋肉の細胞のなかで力を生み出す「筋原線維」の並びが乱れ、幼いころから筋力の低下や関節の硬さがあらわれる筋疾患です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、KY（3q22.2）遺伝子の変化が原因となります。
この病気は乳幼児期から小児期に気づかれることが多く、歩き始めの遅れ、つま先歩き、足首の関節が硬くなるといった症状で見つかります。筋力の低下は比較的ゆっくり進むとされますが、世界でも報告されている患者さんは少なく、長い経過については分かっていないことが多い病気です。
「ミオフィブリラーミオパチー」は、筋原線維が乱れるという共通の特徴をもつ病気のグループで、原因遺伝子ごとに型番号がつけられています。1型〜6型の多く（DES、CRYAB、MYOT、LDB3、FLNC、BAG3 遺伝子など）は顕性（優性）遺伝で、成人になってから発症することが多いのに対し、この7型は潜性遺伝で、子どものころに始まる点が大きな違いです。
原因
KY 遺伝子は、主に骨格筋ではたらくたんぱく質の設計図です。このたんぱく質は、筋原線維の区切りにあたる「Z帯」という部分の近くで、筋肉の構造を支えるほかのたんぱく質（フィラミンCなど）と結びついていると考えられています。
KY のはたらきが失われると、筋肉が使われたり負荷を受けたりしたときに、筋原線維の構造を保ったり立て直したりする仕組みがうまくはたらかず、筋原線維の並びが乱れていくと考えられています。もともとは、背骨が曲がる（後側弯）マウスの原因遺伝子として見つかりました。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 乳幼児期からの筋力低下：首すわりやひとり歩きなど、運動の発達がゆっくりなことがあります
- つま先歩き・足首の関節の硬さ：アキレス腱が縮んで、かかとが床につきにくくなります。この型でよくみられる特徴です
- 腰まわりや太ももの筋力低下：体をゆらすような歩き方、階段の上り下りや立ち上がりが苦手になることがあります
- 足の変形、背骨の硬さや曲がり（見られる方と見られない方がいます）
- 足のつっぱり（痙性）：同じ遺伝子の変化で、足がつっぱって歩きにくくなる症状が中心となる方も報告されています
- ゆっくりとした進行：これまでの報告では、呼吸や心臓の重い障害は目立たないとされていますが、報告例が少ないため定期的な確認が勧められます
検査・診断
幼いころからの筋力低下やつま先歩き、関節の硬さから筋疾患が疑われます。血液検査では筋肉から出る酵素（CK）が正常〜軽度の上昇にとどまることが多く、これだけでは診断できません。筋肉のMRIや筋生検（筋肉の一部を採って顕微鏡で調べる検査）では、筋原線維の乱れや、筋線維のなかに芯のような構造（コア・ターゲトイド）が見られることがあります。
確定診断は遺伝学的検査で行い、ミオフィブリラーミオパチー7型では KY 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。症状の似た筋疾患は多く、遺伝形式もさまざまなため、原因遺伝子を確定することが、見通しの説明や次のお子さまへの影響を考えるうえで大切です。
治療
現時点で、この病気を根本から治す治療はありません。筋力や関節の動きをできるだけ保ち、日常生活や学校生活を送りやすくするための対症療法と支援が中心になります。
- リハビリテーション：ストレッチや無理のない運動で、関節の硬さを和らげ、筋力と運動機能を保ちます
- 装具：足首の装具などで、歩きやすさを助けます
- 整形外科的な治療：アキレス腱の縮みや背骨の曲がりが強い場合に、手術を検討することがあります
- 定期的な健康チェック：呼吸機能や心臓の状態を、必要に応じて確認します
- 学校・生活の支援とご家族への心理的支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる KY 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、KY 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
KY（kyphoscoliosis peptidase）はトランスグルタミナーゼ様ドメインをもつ骨格筋特異的たんぱく質で、Z帯近傍に局在し、フィラミンC（FLNC）やIGFN1などと相互作用する。もとは後側弯を呈する ky マウスの原因遺伝子として同定され、同マウスでは姿勢筋の変性と、負荷に対する筋肥大応答の欠如が示されている。
ヒトでは2016年に両アレル性の機能喪失型変異が報告され、ミオフィブリラーミオパチー7型（OMIM #617114）として登録された。臨床像は乳幼児期〜小児期発症の緩徐進行性の筋力低下、尖足・アキレス腱拘縮を中心とする関節拘縮で、筋病理では筋原線維の配列異常、コア・ターゲトイド様構造、FLNC や XIRP1 の異常な集積が記載されている。マウスと異なり、ヒトで後側弯は必発ではない。一方、同遺伝子のホモ接合変異で遺伝性痙性対麻痺様の表現型を示した家系も報告されており、表現型の幅はまだ確立していない。
鑑別としては、他のミオフィブリラーミオパチー（DES、CRYAB、MYOT、LDB3、FLNC、BAG3 など、多くは顕性遺伝で成人期発症。BAG3 は小児期発症の重症例がある）、同じく潜性遺伝の8型（PYROXD1）、コア病（RYR1、SEPN1）、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィーが挙がる。遺伝形式によって次子再発率が25%（潜性）と50%（顕性）、またはごくわずか（新生変異）と大きく異なるため、遺伝子診断は遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。キャリアのご両親には通常症状がありません。ミオフィブリラーミオパチーには顕性遺伝の型も多く、再発率が大きく異なるため、原因遺伝子を確定することが重要です。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. この病気は妊娠中の超音波検査で見つかることはほとんどなく、生まれたあと、運動の発達や歩き方から気づかれます。ご両親の原因遺伝子の変化が分かっている場合は、出生前検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. ほかの型のミオフィブリラーミオパチーとは何が違いますか。
A. 型ごとに原因遺伝子が異なります。多くの型は顕性遺伝で大人になってから発症し、心臓の症状をともなうものもあります。7型は KY 遺伝子による潜性遺伝の病気で、子どものころからの筋力低下やつま先歩き、足首の硬さが特徴です。
Q. 歩けなくなりますか。
A. これまでの報告では進行はゆっくりで、歩く力を長く保っている方が多いとされます。ただし報告されている患者さんが少なく、経過には個人差があります。リハビリテーションや装具で、できることを長く保つ工夫を続けることが大切です。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- OMIM #617114 Myopathy, myofibrillar, 7; MFM7. Online Mendelian Inheritance in Man.
- Straussberg R, Schottmann G, Sadeh M, et al. Kyphoscoliosis peptidase (KY) mutation causes a novel congenital myopathy with core targetoid defects. Acta Neuropathol. 2016;132(3):475-478.
- Hedberg-Oldfors C, Darin N, Olsson Engman M, et al. A new early-onset neuromuscular disorder associated with kyphoscoliosis peptidase (KY) deficiency. Eur J Hum Genet. 2016;24(12):1771-1777.
- Yogev Y, Perez Y, Noyman I, et al. Progressive hereditary spastic paraplegia caused by a homozygous KY mutation. Eur J Hum Genet. 2017;25(8):966-972.
- Blanco G, Coulton GR, Biggin A, et al. The kyphoscoliosis (ky) mouse is deficient in hypertrophic responses and is caused by a mutation in a novel muscle-specific protein. Hum Mol Genet. 2001;10(1):9-16.
