概要
ミオフィブリラーミオパチー8型は、筋肉の細胞のなかで力を生み出す「筋原線維」の並びが乱れ、手足や顔の筋力が弱くなる遺伝性の筋疾患です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、PYROXD1（12p12.1）遺伝子の変化が原因となります。
多くは乳児期から小児期の早い時期に、運動発達の遅れや筋力の弱さで気づかれ、その後はゆっくりと進む経過をとります。大人になっても歩ける方が多い一方で、呼吸の筋肉や飲み込みの筋肉が弱くなることがあり、定期的な見守りが必要です。
「ミオフィブリラーミオパチー」には原因遺伝子の違う多くの型があり、その多くは大人になってから発症し、片方の親から受け継いだ変化だけで発症する顕性（優性）遺伝です。8型はこれと異なり、両親の双方から変化を受け継いだときに発症する潜性遺伝で、子どものころから症状が出やすいことが特徴です。なお、同じ PYROXD1 遺伝子の変化で、大人になってから肩や腰まわりの筋力低下で気づかれる、より軽い経過の方も報告されています。
原因
PYROXD1 は、細胞のなかで酸化還元反応（電子の受け渡し）にかかわる酵素をつくる遺伝子です。骨格筋で特に大切なはたらきをしていると考えられています。
このはたらきが弱まると、筋原線維の構造を保つしくみがうまくはたらかず、筋肉の細胞のなかにたんぱく質のかたまりがたまったり、筋原線維の並びが乱れたりします。その結果、筋肉が十分な力を出せなくなります。くわしいしくみは、まだ研究が続いている段階です。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 乳幼児期からの筋力低下：首すわりや歩き始めが遅れる、転びやすい、走るのが苦手などで気づかれます
- 体の中心に近い筋肉と手足の先の筋肉の両方の弱さ：階段の上り下り、腕を上げる動作、手先の力などに影響します
- 顔の筋肉の弱さ：表情が乏しく見える、口が閉じにくいなど
- 高く狭い口蓋（上あご）、鼻にかかった話し方
- 飲み込みにくさ：むせやすさや食事に時間がかかることがあります
- 呼吸の筋肉の弱さ：年齢とともに肺活量が下がることがあり、とくに睡眠中の呼吸に注意が必要です
- 背骨の弯曲（側弯）や関節の動きにくさを伴うことがあります
- 知的発達は通常は保たれます。心臓の病気を伴う報告は多くありませんが、念のため確認が勧められます
症状の重さや進み方には個人差があり、大人になってから軽い筋力低下で初めて気づかれる方もいます。
検査・診断
筋力低下の様子から筋疾患が疑われると、血液検査（CK＝クレアチンキナーゼ）、筋電図、筋肉のMRI、筋生検などが行われます。この型ではCKは正常〜軽い上昇にとどまることが多いため、血液検査だけでは見逃されることがあります。
筋生検では、筋原線維の乱れ、たんぱく質のかたまり（デスミンなどの蓄積）、筋線維の中心に寄った核、「ミニコア」と呼ばれる小さな構造の乱れなどが見られます。ただし、これらは他の先天性ミオパチーでも見られるため、見た目だけで型を決めることはできません。
確定診断は遺伝学的検査で行い、ミオフィブリラーミオパチー8型では PYROXD1 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。ミオフィブリラーミオパチーには顕性遺伝の型が多いため、どの遺伝子が原因かを確定することは、次のお子さまの見通しをお伝えするうえで大きな意味があります。
治療
現時点で、この病気を根本的に治す治療はありません。筋力をできるだけ保ち、呼吸・飲み込み・骨格の合併症を早めに見つけて対応することで、生活の質を保つことが治療の中心になります。
- リハビリテーション：理学療法・作業療法で、関節が固くなるのを防ぎ、日常の動作を保ちます
- 呼吸機能の定期的な評価：肺活量や睡眠中の呼吸を確認し、必要に応じて夜間の非侵襲的換気（マスク式の呼吸補助）を検討します
- 飲み込みと栄養の支援：食べ物の形態の工夫、言語聴覚士による訓練などを行います
- 側弯や関節拘縮への整形外科的対応：装具や、必要に応じて手術を検討します
- 心臓の定期的な確認（心電図・心エコー）
- 園・学校生活や就労への支援、ご家族への心理的支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる PYROXD1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、PYROXD1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
PYROXD1（pyridine nucleotide-disulfide oxidoreductase domain 1）はFAD結合型のNAD(P)H依存性酸化還元酵素で、核と細胞質に局在し、骨格筋での発現が高い。O’Gradyら（2016）は複数家系で両アレル性変異を同定し、変異体で酸化還元酵素活性が低下すること、ゼブラフィッシュでのノックダウンが筋原線維の乱れを伴うミオパチーを再現することを示した。近年は、tRNAリガーゼ複合体を酸化的失活から守る機能も報告されているが、筋病態との関連は未解明である。
臨床的には早期発症（乳児期〜小児期）、緩徐進行性の近位・遠位筋力低下、顔面筋罹患、高口蓋、鼻声、構音・嚥下障害、拘束性換気障害を特徴とし、CKは正常〜軽度上昇にとどまる。病理では筋原線維性の変化（デスミン・ミオチリン等の蓄積、Z帯の乱れ）に、内在核とマルチミニコアが混在するのが特徴的で、先天性ミオパチーとミオフィブリラーミオパチーの中間的な像を示す。複数の家系で p.Asn155Ser が反復して見つかっている。また Lornageら（2019）などにより、成人発症の肢帯型筋ジストロフィー様の軽症例まで表現型が広がることが示されている。
鑑別としては、他のミオフィブリラーミオパチー（DES、CRYAB、MYOT、LDB3、FLNC、BAG3 など。多くは常染色体顕性で成人発症、心筋症を伴いやすい）、マルチミニコア病（SEPN1、RYR1）、中心核ミオパチー、先天性筋ジストロフィーが挙がる。顕性の型と潜性の8型とでは次子再発率が大きく異なるため、遺伝子診断は遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。2分の1の確率でご両親と同じキャリアとなり、4分の1の確率で変化を受け継ぎません。ミオフィブリラーミオパチーには顕性遺伝の型も多いため、原因遺伝子を確定することが重要です。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. この病気は、妊娠中の超音波検査で特徴的な所見が出ることはほとんどなく、通常は生まれたあとに筋力の弱さで気づかれます。前のお子さまやご家族で原因の遺伝子変化がわかっている場合は、出生前の遺伝学的検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 他の型のミオフィブリラーミオパチーとはどう違うのですか。
A. 多くの型は大人になってから発症し、片方の親からの変化だけで発症する顕性遺伝です。8型は PYROXD1 遺伝子が原因で、両親の双方から変化を受け継いだときに発症し、子どものころから症状が出やすい点が異なります。顔の筋肉や飲み込み・呼吸の筋肉が弱くなりやすいことも特徴です。
Q. 歩けなくなってしまいますか。
A. 進み方はゆっくりで、大人になっても歩ける方が多いと報告されています。ただし個人差が大きく、呼吸や飲み込みの機能が弱くなることもあるため、定期的な診察と早めの対応がとても大切です。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- O’Grady GL, Best HA, Sztal TE, et al. Variants in the oxidoreductase PYROXD1 cause early-onset myopathy with internalized nuclei and myofibrillar disorganization. Am J Hum Genet. 2016;99(5):1086-1105.
- Lornage X, Schartner V, Balbueno I, et al. Clinical, histological, and genetic characterization of PYROXD1-related myopathy. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):138.
- Selcen D. Myofibrillar myopathies. Neuromuscul Disord. 2011;21(3):161-171.
- OMIM #617258 Myopathy, myofibrillar, 8; MFM8. Online Mendelian Inheritance in Man.
