概要
脊椎手根足根癒合症症候群は、背骨（椎骨）どうしや、手首の骨（手根骨）・足首の骨（足根骨）どうしがくっついてしまう（癒合する）ことを特徴とする骨系統疾患です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、FLNB（3p14.3）遺伝子の変化が原因となります。
背骨の癒合のために胴体が短くなる低身長や、側弯（背骨の横への曲がり）・前弯がみられます。一方で、知的発達は通常は保たれ、多くの方が成人まで生活を送ることができる病気です。妊娠中に気づかれることは少なく、多くは乳幼児期から学童期に、背の伸びの悪さや背骨の曲がりをきっかけに診断されます。
FLNB 遺伝子は、この病気のほかにもいくつかの骨系統疾患を起こします。ラーセン症候群、アテロステオジェネシスI型・III型、ブーメラン骨異形成症は、片方の遺伝子の変化だけで起こる（顕性遺伝の）病気で、関節の脱臼や骨の形成不全が目立ちます。これに対し脊椎手根足根癒合症症候群は、両方の遺伝子がはたらかなくなることで起こり、骨の「癒合」が中心となる点が大きな違いです。
原因
FLNB は、フィラミンBというたんぱく質の設計図です。フィラミンBは細胞の中の骨組み（アクチン線維）をつなぎとめ、細胞の形や動き、外からの信号の受け取りを支えるはたらきをもっています。
胎児期には、背骨は小さな「節」に分かれながらつくられ、手首や足首の骨も一つひとつ分かれて関節ができていきます。フィラミンBがつくられないと、この「分かれる」過程や関節づくりがうまく進まず、骨どうしがくっついたままになります。また、軟骨が骨に置き換わる過程にも影響し、背の伸びが妨げられます。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 胴体が短いタイプの低身長：手足に比べて胴体が短くなります
- 椎骨の癒合：とくに胸の部分や腰の部分の背骨がくっつきます。この病気のもっとも中心的な所見です
- 側弯・前弯：成長とともに進むことがあり、定期的な確認が必要です
- 手根骨・足根骨の癒合：手首や足首の骨がくっつきます。乳児期はまだ骨が十分に写らないため、成長してからX線で明らかになることが多いです
- 丸い顔つき、短い首、低い鼻すじなどの顔立ちの特徴
- 難聴：伝音性・感音性・その両方の場合があります
- 口蓋裂、内反足、歯のエナメル質の形成不全がみられることがあります
- 知的発達は通常は保たれます
症状の程度には個人差があり、同じご家族の中でも重さが異なることがあります。背骨の曲がりが強い場合には、胸の動きが制限されて呼吸に影響することもあります。
検査・診断
脊椎と手足のX線検査が診断の手がかりになります。椎骨どうしの癒合（とくに背中側でつながる「骨の棒」のような癒合）、手根骨・足根骨の癒合が特徴です。手根骨や足根骨は年齢とともに骨化するため、幼いうちは癒合がはっきりせず、成長を追って診断が明らかになることがあります。あわせて聴力検査や、側弯の評価を行います。
妊娠中の超音波検査では、背骨の異常や胴体の短さに気づかれることもありますが、出生前に見つかることは多くありません。
確定診断は遺伝学的検査で行い、脊椎手根足根癒合症症候群では FLNB 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。似た症状でも別の遺伝子が原因の場合や、遺伝形式が異なる場合があるため、次のお子さまの見通しを正しくお伝えするうえで、原因遺伝子を確定することには大きな意味があります。
治療
現時点で、骨の癒合そのものを治す治療はありません。治療は、それぞれの症状に合わせた対症療法と、成長に合わせた定期的な見守りが中心になります。整形外科・耳鼻咽喉科・歯科などが連携して支えることが大切です。
- 背骨の定期的な診察：側弯・前弯の進み具合を確認し、必要に応じて装具療法や手術を検討します
- 首の骨の確認：首の骨に癒合や不安定さがないかを調べ、麻酔や手術の前には特に注意します
- 聴力の定期検査：難聴がある場合は補聴器などで、ことばの発達を支えます
- 口蓋裂の手術：口蓋裂がある場合に行います
- 歯科での管理：エナメル質の形成不全に対する予防と治療
- 呼吸機能の確認：背骨の曲がりが強い場合に行います
- 遺伝カウンセリングとご家族への支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる FLNB 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、FLNB 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
FLNB はフィラミンBをコードし、アクチン架橋たんぱく質として細胞骨格と膜受容体・シグナル分子をつなぐ足場の役割を担う。軟骨細胞の分化・増殖、椎骨の分節化、関節形成に関与する。脊椎手根足根癒合症症候群では、ナンセンス変異やフレームシフト変異などの両アレル性機能喪失変異により、フィラミンBが実質的に欠損する。
FLNB 関連疾患は、変異の機序によって表現型が大きく分かれる——①ラーセン症候群（多発関節脱臼、顕性）、②アテロステオジェネシスI型・III型（重症〜致死性、顕性）、③ブーメラン骨異形成症（周産期致死、顕性）は、主にミスセンス変異や小さな欠失による機能獲得型の機序で起こり、多くは新生突然変異である。一方、④脊椎手根足根癒合症症候群は潜性の機能喪失で起こり、椎体癒合（後方の非分節性骨棒を伴うことが多い）と手根骨・足根骨癒合が中心となる。ヘテロ接合の保因者は通常無症状である。
鑑別としては、クリッペル・ファイル症候群（頸椎癒合が主体）、脊椎肋骨異骨症（DLL3 など、肋骨異常を伴う）、ラーセン症候群（FLNB、顕性）が挙がる。また、FLNB に変異を認めない類似例の一部では MYH3 の変異が報告されており、こちらは顕性・潜性のいずれもあり得る。遺伝形式によって次子再発率が大きく異なるため、遺伝子診断は遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。ただし、似た症状でも別の遺伝子が原因で、遺伝形式が異なる場合があります。再発率が大きく異なるため、原因遺伝子を確定することが重要です。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. 超音波検査で背骨の異常に気づかれることもありますが、多くは生まれたあとに診断されます。前のお子さまで原因遺伝子がわかっている場合は、妊娠中の遺伝学的検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 同じ遺伝子で別の病気もあると聞きました。
A. はい。FLNB 遺伝子の変化は、変化のしかたによって異なる病気を起こします。ラーセン症候群などは片方の遺伝子の変化で起こり、関節の脱臼などが目立ちます。脊椎手根足根癒合症症候群は両方の遺伝子がはたらかなくなることで起こり、骨の癒合が中心です。
Q. 将来、ふつうに生活できますか。
A. 知的発達は通常は保たれ、多くの方が学校生活や社会生活を送っています。一方で、背骨の曲がりや難聴などは成長とともに変化することがあるため、定期的な診察を続け、早めに対応することが大切です。症状の重さには個人差があります。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Krakow D. FLNB Disorders. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.
- OMIM #272460 Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome. Online Mendelian Inheritance in Man.
- Krakow D, Robertson SP, King LM, et al. Mutations in the gene encoding filamin B disrupt vertebral segmentation, joint formation and skeletogenesis. Nat Genet. 2004;36(4):405-410.
- Bonafé L, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A. 2015;167A(12):2869-2892.
