概要
脊椎眼症候群は、骨がもろくなって背骨がつぶれやすくなる症状と、白内障や網膜剥離などの目の症状があわせて起こる病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、XYLT2（17q21.33）遺伝子の変化が原因となります。
名前のとおり「脊椎（背骨）」と「眼（目）」の症状が中心ですが、難聴や低身長、顔つきの特徴を伴うこともあります。症状は乳幼児期から小児期にかけて少しずつ目立つようになることが多く、骨折をくり返すことや、幼いうちからの白内障をきっかけに気づかれます。生命にかかわる病気ではないことが多い一方で、骨と目と耳の状態を長く見守っていく必要があります。
報告されている患者さんは世界でもまだ少なく、非常にまれな病気です。XYLT2 遺伝子が原因とわかる病気は、現在のところこの脊椎眼症候群が知られています。よく似た名前の XYLT1 遺伝子は別の遺伝子で、こちらの変化は手足の短さや関節の特徴が目立つ別の骨の病気（デスブキ型骨異形成症の一部）を起こします。目と耳の症状を伴い、骨のもろさが前面に出る点が、脊椎眼症候群の大きな特徴です。
原因
XYLT2 は、キシロース転移酵素2という酵素の設計図です。この酵素は、体のさまざまな組織にある「プロテオグリカン」という物質をつくる最初の一歩を担っています。
プロテオグリカンは、たんぱく質の芯に長い糖の鎖がたくさん付いた物質で、骨や軟骨、目の水晶体や硝子体、内耳などの組織の形と強さを保つはたらきをしています。キシロース転移酵素2は、たんぱく質の芯に最初の糖（キシロース）を取り付ける役目をもちます。この最初の一歩がうまく進まないと、糖の鎖が十分につくられず、骨がもろくなったり、目や耳の組織が正しく保たれなくなったりします。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。男の子にも女の子にも同じように起こります。
症状
症状の種類や重さは患者さんによって差がありますが、これまでの報告では次のような症状が知られています。
- 骨のもろさ（骨粗しょう症）と骨折：小児期から骨密度が低く、軽い衝撃で骨折をくり返すことがあります
- 背骨の変形：椎体（背骨のひとつひとつ）が平たくつぶれ（扁平椎）、背中の痛みや背骨の曲がりにつながることがあります
- 白内障：生まれつき、または幼いころから水晶体が濁ることが多く、この病気の大切な手がかりです
- 網膜剥離・強い近視：視力に大きくかかわるため、定期的な眼科での確認が欠かせません
- 難聴：内耳の不調による感音性難聴がみられることがあります
- 低身長
- 顔つきの特徴：顔の中央部が平たいなど（目立たないこともあります）
- 一部の患者さんで、心臓の壁の小さな穴（心房中隔欠損など）や、学習面の困難が報告されています
報告例が少ないため、長期の経過についてはまだわかっていないことも多い病気です。
検査・診断
くり返す骨折、背骨のX線検査での扁平椎、骨密度の低下に、幼いころからの白内障や網膜剥離、難聴が重なることから疑われます。眼科での診察、聴力検査、骨密度検査、心臓の超音波検査などで全身の状態を確認します。
骨がもろくなる病気には骨形成不全症など多くの種類があり、症状だけで見分けるのは難しいことがあります。確定診断は遺伝学的検査で行い、脊椎眼症候群では XYLT2 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。病気を正しく見分けることで、必要な目や耳の検査を早めに受けられ、次のお子さまの見通しもお伝えしやすくなります。
妊娠中の超音波検査では、この病気に特徴的な所見がはっきり見えることは少なく、多くは出生後に症状が出てから診断されます。
治療
現時点で、この病気そのものを治す治療はありません。治療は、それぞれの症状をやわらげ、合併症を防ぐための対症療法が中心です。整形外科・眼科・耳鼻科・小児科などが連携して、成長に合わせて見守ることが大切です。
- 骨のもろさへの対応：骨折の予防と治療を行います。骨密度を上げる薬（ビスホスホネート製剤など）が使われた報告もありますが、効果や適応は主治医とよく相談して決めます
- 背骨の変形への対応：痛みの管理、リハビリテーション、必要に応じて装具や手術を検討します
- 白内障の手術：視力の発達を守るため、時期を見て手術を行います
- 網膜剥離の早期発見：定期的な眼科検診で早めに見つけ、治療につなげることが視力を守るうえで重要です
- 難聴への対応：聴力を定期的に確認し、補聴器などで言葉の発達を支えます
- 学校生活・日常生活の支援：骨折しにくい環境づくりや、見え方・聞こえ方に合わせた配慮を行います
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる XYLT2 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、XYLT2 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
脊椎眼症候群は常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患で、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
XYLT2 はキシロース転移酵素2（xylosyltransferase 2）をコードし、プロテオグリカンのコアたんぱく質のセリン残基にキシロースを付加する反応を触媒する。これはヘパラン硫酸・コンドロイチン硫酸・デルマタン硫酸などのグリコサミノグリカン（GAG）鎖に共通する四糖リンカー（Xyl-Gal-Gal-GlcA）合成の律速的な最初の段階である。機能喪失によりGAG鎖の付加が全体として低下し、骨・眼・内耳の細胞外基質の構築が障害される。
本症は XYLT2 の両アレル機能喪失変異（フレームシフト・ナンセンス・ミスセンス）で生じ、2015年に複数家系の解析から原因遺伝子として同定された。四糖リンカー合成障害（いわゆる「リンケロパチー」）の一つに位置づけられ、同じ経路の B4GALT7・B3GALT6（エーラス・ダンロス症候群の脊椎異形成型など）、B3GAT3、パラログの XYLT1（デスブキ型骨異形成症2型）と表現型の一部が重なる。本症では関節弛緩や皮膚所見よりも、骨脆弱性・扁平椎に、若年性白内障・網膜剥離・感音難聴が合併する点が特徴的である。Xylt2 欠損マウスでは肝・腎の嚢胞性病変が報告されているが、ヒトでの臓器嚢胞の頻度は明らかでない。
鑑別としては、骨形成不全症（COL1A1/COL1A2 ほか）、骨粗鬆症偽神経膠腫症候群（LRP5、眼症状と骨脆弱性を併せもつ）、スティックラー症候群（COL2A1 ほか、高度近視・網膜剥離・難聴）、上記リンケロパチー群が挙がる。遺伝形式は顕性（骨形成不全症の多く、スティックラー症候群の多く）と潜性で異なり、次子再発率が大きく変わるため、遺伝子診断は遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。2分の1の確率でご両親と同じ症状のないキャリアに、4分の1の確率で変化を受け継がないお子さまになります。骨がもろくなる病気には顕性遺伝のものも多く、再発率が大きく異なるため、原因遺伝子を確定することが重要です。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. 妊娠中の超音波検査では特徴的な所見が見えにくく、多くは生まれてから骨折や白内障をきっかけに気づかれます。前のお子さまで原因遺伝子がわかっている場合は、出生前検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 目の症状はどのくらい注意が必要ですか。
A. 白内障や網膜剥離は視力に大きく影響するため、診断がついたら早いうちから定期的に眼科で診てもらうことが大切です。白内障は手術で対応でき、網膜剥離も早く見つけるほど治療の選択肢が広がります。見え方の変化に気づいたら、早めに受診してください。
Q. 普通に学校に通ったり、大人になったりできますか。
A. 報告されている患者さんの多くは成人期まで成長しており、命にかかわる病気ではないことが多いと考えられています。ただし骨折や見え方・聞こえ方への配慮が必要になることがあり、症状の重さには個人差があります。報告例が少なく長期の見通しはまだ十分にわかっていないため、主治医と相談しながら生活の工夫を考えていきます。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Munns CF, Fahiminiya S, Poudel N, et al. Homozygosity for frameshift mutations in XYLT2 result in a spondylo-ocular syndrome with bone fragility, cataracts, and hearing defects. Am J Hum Genet. 2015;96(6):971-978.
- Taylan F, Costantini A, Coles N, et al. Spondyloocular syndrome: novel mutations in XYLT2 gene and expansion of the phenotypic spectrum. J Bone Miner Res. 2016;31(8):1577-1585.
- Condac E, Silasi-Mansat R, Kosanke S, et al. Polycystic disease caused by deficiency in xylosyltransferase 2, an initiating enzyme of glycosaminoglycan biosynthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(24):9416-9421.
- Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419.
- OMIM #605822 Spondyloocular syndrome; SOS. Online Mendelian Inheritance in Man.
