アスパルチルグルコサミン尿症(Aspartylglucosaminuria, AGU)は、ライソソーム病に分類される遺伝性疾患です。本記事では、AGUの原因、症状、診断方法、最新の治療研究について詳しく解説します。早期診断の重要性や患者支援の取り組みについても紹介し、AGUに関する最新の知識をお届けします。
遺伝子・疾患名
AGA|Aspartylglycosaminuria
AGU; Aspartylglucosamidase Deficiency; AGA Deficiency; Glycosylasparaginase Deficiency; Hyperammonemia, Type Iii;
概要 | Overview
アスパルチルグルコサミン尿症(Aspartylglucosaminuria, AGU) は、遺伝性のライソソーム病(Lysosomal Storage Disorder, LSD)に分類される希少疾患(rare disease)です。ライソソームとは、細胞内で不要な物質を分解する「細胞のリサイクルセンター」のような働きをする小さな構造(小器官)のことです。
AGUは、第4染色体のAGA遺伝子に生じた変異(pathogenic variant)によって引き起こされます。このAGA遺伝子は、アスパルチルグルコサミニダーゼ(Aspartylglucosaminidase, AGA) という酵素を作る役割を担っています。この酵素は、糖タンパク質(N-結合型糖タンパク質) を分解する重要な働きをしています。しかし、AGUではこの酵素が十分に機能しないため、アスパルチルグルコサミン(Aspartylglucosamine) を含む糖鎖成分がライソソーム内に蓄積し、細胞の機能が損なわれます。その結果、次のような症状が現れます。
- 進行性の神経変性(Progressive neurodegeneration):脳の細胞が少しずつ壊れていき、知的能力や運動能力が徐々に低下する。
- 知的障害(Intellectual disability):幼少期から学習や認知機能に遅れが生じる。
- 骨格異常(Skeletal abnormalities):骨の変形や成長の異常が見られる。
- 結合組織の過成長(Connective tissue overgrowth):皮膚や関節に影響を及ぼす。
- 歩行異常(Gait disturbances):バランスを崩しやすくなり、歩行が困難になる。
- 寿命の短縮(Premature death):平均寿命は一般の人よりも短く、多くの患者が50歳以前に亡くなる。
AGUは主にフィンランド系の人々で多く見られますが、世界中で報告されており、非フィンランド系の患者も存在します。病気の進行はゆっくりで、生後間もなく症状が現れ、成長とともに知的・身体的な能力が徐々に低下していきます。主な特徴として、顔立ちの変化(顔貌粗雑化)、頭囲の増大(大頭症)、成長の遅れ、頻繁な感染症、てんかん発作、精神症状 などが挙げられます。
現在、AGUを根本的に治す治療法はありませんが、早期診断と適切な対症療法 によって、症状を管理し、患者の生活の質を向上させることが可能です。また、酵素補充療法(ERT)、遺伝子治療、造血幹細胞移植(HSCT) などの研究が進められています。
疫学 | Epidemiology
AGUはフィンランドで最も多く見られ、フィンランド人の約50人に1人が保因者(キャリア)であると推定されています。発症率は10万人あたり1.7〜5人 であり、2016年の時点で世界中に200〜300人の患者 が報告されています。しかし、自閉スペクトラム症(ASD) やその他の神経発達障害と症状が重なるため、多くの患者が診断されないままになっている可能性があります。
AGUは「フィンランド遺伝病(Finnish heritage disease)」の一つですが、世界中のあらゆる人種や民族 でも発症が確認されています。これまでに30種類以上のAGA遺伝子の変異 が報告されており、フィンランド以外の地域には独自の変異が見られることもあります。
病因 | Etiology
AGUは、両親から受け継いだ2つのAGA遺伝子の変異(劣性遺伝)によって引き起こされます。この遺伝子の異常によって、アスパルチルグルコサミニダーゼ(Aspartylglucosaminidase)の酵素活性が低下または消失します。
通常、この酵素は糖タンパク質の分解 に関与し、アスパラギン(Asn) とN-アセチルグルコサミン(GlcNAc) の間の結合を切断する役割を持ちます。しかし、AGUではこの働きが阻害され、アスパルチルグルコサミン などの糖鎖成分がライソソーム内に蓄積します。この異常な蓄積が細胞機能を妨げ、多くの臓器に影響を及ぼします。
遺伝子変異の影響は様々で、以下のようなタイプがあります。
- 活性部位の変異(Active site mutations):酵素の働きを直接妨げる。
- 二量体形成の障害(Dimer interface mutations):タンパク質の正常な折りたたみ(フォールディング)を阻害し、異常なタンパク質が細胞内に蓄積する。
- 変異の重症度(Mild, moderate, severe):残存酵素活性の程度に応じて病気の進行が異なる。
症状 | Symptoms
AGUの症状は、年齢とともに変化します。大きく3つの段階 に分けることができます。
① 幼少期(0〜13歳)
- 大頭症(頭のサイズが大きくなる)
- 呼吸器感染症や中耳炎を繰り返す
- 言語・運動発達の遅れ
- 軽度の知的障害
- 多動傾向またはおとなしい性格
- 顔立ちが粗くなる
- 鼠径ヘルニアや腹部ヘルニア
- 運動のぎこちなさや歩行異常
② 思春期・若年成人期(14〜28歳)
- 軽度の認知機能低下と行動問題
- 自閉症スペクトラムの特徴(対人関係の困難、コミュニケーション障害)
- 夜間に起こる前頭葉てんかん
- 精神症状(情緒不安定、攻撃性)
- 睡眠障害(睡眠分断)
③ 成人期以降(29歳以上)
- 知的・身体機能の急激な低下
- 重度の知的障害(IQ < 35)
- 日常生活の自立が困難に
- 骨格の変形(肋骨が厚く、長骨が細くなる、脊椎の変形)
- 関節炎
- ジストニア(筋肉の異常な収縮) などが出現し、最終的には50歳前後で死亡するケースが多い
検査・診断 | Tests & Diagnosis
AGUの診断は、生化学的検査(酵素活性測定や尿検査)、遺伝子検査、画像検査 などを組み合わせて行われます。
① 生化学的検査(Biochemical Testing)
- 尿オリゴ糖分析(Urinary oligosaccharide screening):尿中にアスパルチルグルコサミン(Aspartylglucosamine) が異常に蓄積しているかを調べます。これはAGUに特徴的なマーカーです。
- 酵素活性測定(Enzyme activity assay):血液(血清)、白血球、または皮膚の線維芽細胞を用いて、アスパルチルグルコサミニダーゼ(Aspartylglucosaminidase, AGA) の活性を測定します。低いまたは欠損している場合、AGUと診断されます。
- 出生前診断(Prenatal diagnosis):羊水や絨毛(胎盤組織)の細胞で酵素活性を測定し、胎児がAGUを発症する可能性を評価します。
② 遺伝子検査(Genetic Testing)
- AGA遺伝子の塩基配列解析(AGA gene sequencing):サンガー法や次世代シーケンシング(Next-Generation Sequencing, NGS)を用いて、AGA遺伝子の変異 を特定します。
- 染色体マイクロアレイ解析(Chromosomal microarray analysis):大きな欠失変異があるかを確認します。
- 全エクソーム解析(Whole Exome Sequencing, WES):AGUが疑われるが特定の変異が見つからない場合に、遺伝子の広範な解析を行います。
③ 画像診断(Neuroimaging & Histopathology)
- 脳MRI(Brain MRI):進行性の大脳皮質の萎縮(cortical atrophy)が見られ、AGU特有の変化が確認されることがあります。
- 骨X線検査(Bone X-rays):頭蓋骨の肥厚、肋骨の変形、長骨の異常 などの骨格異常を検出できます。
- 組織学的検査(Lysosomal vacuolation in tissue):顕微鏡で組織を観察すると、ライソソーム内に空胞(vacuolation) を持つ異常細胞が確認されます。
治療法と管理 | Treatment & Management
現在のところ、AGUを根本的に治す治療法(治癒的治療) は存在しません。しかし、対症療法(症状を和らげる治療) や、現在研究が進められている実験的治療 によって、患者の生活の質(QOL)を向上させることが可能です。
① 対症療法(Supportive Therapies)
AGUの進行を止めることはできませんが、以下の治療で症状を管理できます。
- てんかん発作の管理(Seizure management):抗てんかん薬(AEDs)を使用。
- 行動のサポート(Behavioral support):ADHDの治療薬や精神科治療を行い、情緒不安定や攻撃性を軽減する。
- リハビリテーション(Speech, occupational, and physical therapy):言語療法、作業療法、理学療法を組み合わせ、生活機能を維持する。
- 特別支援教育と適応学習プログラム(Special education & adaptive learning plans):学習環境を最適化し、患者の発達を促す。
- 整形外科的治療(Orthopedic interventions):骨格の異常に対して外科的手術を行う。
- 感染症や関節炎の管理(Management of infections and arthritis):免疫系のサポートや抗炎症薬の使用。
- 栄養サポートと睡眠改善(Nutritional support and sleep interventions):嚥下障害や食事の問題に対応し、睡眠リズムを整える。
② 実験的治療(Experimental Treatments)
現在、以下の治療法が研究段階にあります。
- 酵素補充療法(Enzyme Replacement Therapy, ERT):体外で作られたアスパルチルグルコサミニダーゼを投与し、ライソソーム内のアスパルチルグルコサミン蓄積を減らす ことを目指す。
- 遺伝子治療(Gene Therapy):ウイルスベクターを用いて、機能するAGA遺伝子を中枢神経系(CNS)に導入 する技術。
- 造血幹細胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT):血液細胞の移植により、正常な酵素を持つ細胞を患者の体内で増やし、酵素活性を回復させることを目的とする。ただし、効果はまだ確立されていない。
早期診断 によって、これらの治療を適切なタイミングで開始できれば、患者の健康管理の最適化が可能になり、家族の負担を軽減 することが期待されます。
予後 | Prognosis
AGUは進行性の神経変性疾患 であり、時間の経過とともに知的・身体的な能力が低下していきます。寿命は一般よりも短い ですが、適切な医療ケアによって、より長く生活の質を維持することが可能です。
- フィンランドのAGU患者の平均寿命
- 男性:約45歳
- 女性:約50歳
- 最も一般的な死因
- 重度の細菌感染症(特に肺炎などの呼吸器感染症)が最も多い。
- 神経症状の悪化
- 高齢になると重度の知的障害(IQ 35未満)が進行し、日常生活の自立が困難に。
- 末期にはジストニア(Dystonia, 筋肉の異常な収縮) や長時間動けない状態が続くことがある。
近年、遺伝子診断技術の進歩 により、より早期にAGUを発見することが可能になりつつあります。フィンランド以外の国でも適切な診断が行われるようになれば、より良い管理と治療の提供が期待できます。
現在は治療法が確立されていませんが、新しい治療研究が進んでおり、将来的により良い介入方法が確立される可能性 があります。早期診断と適切なケアを組み合わせることで、患者の生活の質を最大限に維持することが目指されています。
罹患者子供の写真|Pictures of affected children
引用文献|References
- Saarela, J., Laine, M., Oinonen, C., von Schantz, C., Jalanko, A., Rouvinen, J., & Peltonen, L. (2001). Molecular pathogenesis of a disease: structural consequences of aspartylglucosaminuria mutations. Human molecular genetics, 10(9), 983–995. https://doi.org/10.1093/hmg/10.9.983
- Arvio, M., Mononen, I. Aspartylglycosaminuria: a review. Orphanet J Rare Dis 11, 162 (2016). https://doi.org/10.1186/s13023-016-0544-6
- Goodspeed, K., Feng, C., Laine, M., & Lund, T. C. (2021). Aspartylglucosaminuria: Clinical presentation and potential therapies. Journal of Child Neurology, 36(5), 403–414. https://doi.org/10.1177/0883073820980904
- Senarathne, U.D., Indika, NL.R., Stepien, K.M. (2024). Aspartylglucosaminuria. In: Rezaei, N. (eds) Genetic Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-66816-1_1871-1