罗伯茨综合症（ESCO2相关粘连体病）【ESCO2】

遗传基因区域 | 相关基因区域

ESCO2

ESCO2
ESCO2基因（全名：Establishment of Sister Chromatid Cohesion N-Acetyltransferase 2）位于人类染色体8号短臂21.1区（GRCh38参照：chr8:27,771,949–27,819,660）。该基因编码一种名为“乙酰转移酶”的酶，由601个氨基酸组成。

这种酶的作用是在细胞分裂时帮助“姐妹染色单体”（即具有相同DNA的两条染色体）正确配对并分离。具体而言，ESCO2通过乙酰化“SMC3”蛋白质，确保染色体能够保持紧密结合。

这一功能只在DNA复制的细胞周期的“S期”（细胞分裂准备期）内起作用。在S期，ESCO2与其他DNA复制相关的装置（如PCNA（增殖细胞核抗原）和MCM解旋酶（解开DNA的酶））协同工作。

因此，ESCO2是细胞分裂所需的基本机制之一，若机制出现问题，染色体就无法正常分配，进而影响身体的发育和器官的形成。

疾病名称

 由双亲分别传递一个变异的ESCO2基因引发的疾病为“罗伯茨综合症（Roberts syndrome，简称RBS，OMIM号：268300）”。罗伯茨综合症是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病。这意味着当父母双方都携带同一基因的突变时，子女可能会表现出此病症。

罗伯茨综合症属于“粘连体病”（cohesinopathy）的一种。粘连体病是由于染色体分裂和排列所依赖的“粘连体复合体”（cohesin complex）功能失常引起的一系列发育障碍。

罗伯茨综合症的主要特征包括：

• 胎儿期开始的明显生长迟缓（胎内发育迟缓）
  
• 对称性的四肢发育异常（尤其是四肢的缩短）
  
• 唇腭裂等面部畸形
  
• 染色体检查中可见特有的“RS效应”
  
  • “RS效应”指的是在染色体显微镜图像中，染色体的中心部分提前分离的“早期着丝粒分离”（premature centromere separation）或“异染色质排斥”（heterochromatin repulsion）现象。这些是罗伯茨综合症的诊断线索。
    

这种病通常在婴儿出生前就开始表现出症状，出生时往往能看到明显的身体异常，因此对家庭来说是非常令人焦虑的疾病。然而，症状和病情的严重程度有很大的差异，有些人可以相对轻微地生长并生活下去。

鉴别与相关综合症的解释

 一些与罗伯茨综合症非常相似的罕见病也被报道，包括“SC腭肢症候群”（SC phocomelia syndrome）和“ジュバーグ-ヘイワード症候群”（Juberg-Hayward syndrome，JHS）。这些疾病也由ESCO2基因突变引起。

这些疾病的症状通常包括：

• 唇腭裂
  
• 小头症（头部较小）
  
• 四肢短小或缺失
  
• 从出生开始的生长迟缓
  

然而，ジュバーグ-ヘイワード症候群（JHS）通常比罗伯茨综合症轻微，且智力发育通常正常。JHS还具有一些特征，如肘部骨融合（肘关节融合）。

有些研究者认为JHS是罗伯茨综合症的一种变种，而其他人则认为它是一种完全不同的疾病。Kantaputra等人（2021）的研究表明，JHS应当被作为一种独立的疾病来分类。

因此，即使是同一基因相关的疾病，其症状范围也非常广泛，且难以划定明确的界限。因此，当检测到ESCO2基因的突变时，结合症状表现和身体特征，与临床遗传学专家一同进行详细评估是非常重要的。

概述 | 概述
罗伯茨综合症是“粘连体病”（cohesinopathy）的一种。该组疾病发生在细胞分裂过程中，染色体的配对（姐妹染色单体的结合）无法正常进行，从而导致各种问题。

此病的最大特征是“RS效应”，即染色体出现特有的异常，显微镜下可以观察到：

• 染色体的着丝粒提前分离（早期着丝粒分离，PCS）
  
• 染色体的一部分（尤其是异染色质部分）出现扩展或排斥现象（异染色质排斥，HR）
  

这些是罗伯茨综合症的特异性诊断标志。

此外，ESCO2基因突变会导致粘连体复合体失常，进而影响细胞分裂，导致染色体不稳定。结果包括：

• 细胞分裂不正常，影响生长和发育
  
• 染色体异常更容易发生（异常数目）
  
• 细胞容易发生早期死亡（凋亡）
  

罗伯茨综合症与“沙利度胺胚胎症”（thalidomide embryopathy，TE）表现得非常相似。沙利度胺曾是治疗孕期恶心的药物，但它对胎儿产生严重影响。

由于症状的相似性，TE有时被称为“伪罗伯茨综合症”。近期研究发现沙利度胺会抑制ESCO2的功能，从而可能解释了两者症状的相似性。

流行病学

 罗伯茨综合症是一种极为罕见的疾病，全球医学文献中仅报告了不到150例。然而，实际上可能有更多患者。原因包括：

• 诊断困难
  
• 症状表现差异大，且“非典型”病例容易被忽视
  
• 与其他类似疾病（如ジュバーグ-ヘイワード症候群）难以区分
  

此病可以影响任何性别或种族的个体，但在近亲结婚的家庭中更为常见。此外，由于创始人效应，某些地区的特定突变发生率较高。例如，在哥伦比亚的某些地区，c.505C>T（p.Arg169Ter）突变较为常见。

病因 | 病因
罗伯茨综合症发生在ESCO2基因的两份副本（等位基因）发生突变时（常染色体隐性遗传）。该基因在DNA复制过程中，帮助染色体之间牢固结合，确保细胞分裂顺利进行。

当ESCO2功能失常时，细胞分裂时染色体会散开，无法正常分配。结果会出现以下细胞问题：

• 早期着丝粒分离（PCS）
  
• 异染色质排斥（HR）
  
• 染色体不稳定
  
• 异常数目（过多或缺失染色体）
  
• 细胞容易发生早期死亡（凋亡）
  

ESCO2基因的变异类型包括：

• 无义突变（提前停止蛋白质合成）
  
• 移码突变（导致蛋白质发生完全变化）
  
• 剪接位点突变（影响基因剪接）
  

某些突变（例如p.Arg552Ter）可能导致蛋白质部分功能丧失，从而减轻症状。

症状

ロバーツ症候群（Roberts syndrome）は、非常にまれな病気であり、これまでに世界中で150例未満しか医学文献に報告されていません。ただし、実際にはそれ以上の患者さんが存在すると考えられています。その理由としては、次のような背景があるためです：

• 診断が難しいこと
• 症状の出方に個人差が大きく、「典型的ではない」ケースが見逃されやすいこと
• 類似疾患との区別がつきにくいこと（例：ジュバーグ＝ヘイワード症候群など）

この疾患は、性別や人種に関係なく発症する可能性があり、両親が近い親戚同士（血縁婚）である家族でより多く報告されています。また、地域的に特定の変異が多く見られること（創始者効果）もあります。たとえば、南米コロンビアでは、c.505C>T（p.Arg169Ter）という特定の変異が一部の地域でよく見られることがわかっています。

病因 | Etiology

 罗伯茨综合症的症状从出生前就开始显现，出生时通常可以观察到明显的身体特征。然而，症状的表现程度差异很大，重症病例可能导致早期死亡，而轻度病例则可能活到成年。

以下是按器官和身体部位分类的常见症状：

生长（Growth）

• 胎儿期生长迟缓（胎内发育迟缓），出生时体重和身高明显较小，出生后生长速度较慢，体型较小。
  

四肢（Limbs）

• 最著名的特征是四肢对称性短小或缺失，尤其是臂部和腿部的中段短小（中节骨短缩）
  
• 四肢缺失（四肢全缺）或极度短小
  
• 拇指发育不良或缺失（拇指低形成／无形成）
  
• 指头数量减少（少指症）
  
• 小指弯曲（小指弯曲症）
  
• 关节僵硬，肘部、膝部、手腕和脚踝难以弯曲（关节挛缩）
  
• 足部内翻（内反足）
  

面部特征（Craniofacial）

• 唇腭裂
  
• 小头症（小头）和小下巴（小颏症）
  
• 面部颧骨低平
  
• 鼻子呈尖形或小鼻翼不发育
  
• 眼角下垂
  
• 眼睛间距增大（眼间距扩大）或眼球突出
  
• 小耳朵、耳朵位置低或耳朵朝后
  

这些特征因个体而异，并非所有患者都会出现这些症状。

神经系统（Neurological）

• 智力发育迟缓（智力障碍）从轻度到重度不等，有些人智力正常
  
• 脑水肿（脑部积液）和脑膨出
  
• 罕见的脑神经麻痹或青春期发生的脑梗塞（如第三脑神经麻痹和脑血管狭窄）
  

感官器官、眼睛和耳朵（Sensory）

• 角膜混浊
  
• 小眼球症
  
• 先天性白内障和眼睑裂口
  
• 听力丧失
  

心脏（Cardiac）

• 先天性心脏缺陷，如室间隔缺损（VSD）、房间隔缺损（ASD）或动脉导管未闭（PDA）
  

泌尿生殖器（Genitourinary）

• 肾脏异常，如马蹄肾或多囊肾
  
• 男孩常见隐睾症或尿道下裂
  
• 女孩常见阴蒂肥大或子宫畸形
  

皮肤及其他特征（Skin and Other Findings）

• 稀疏或浅色头发
  
• 毛细血管瘤
  
• 咖啡牛奶斑和低色素斑点
  

检测与诊断 | Testing & Diagnosis
确诊罗伯茨综合症需要遗传学检测和染色体形态学检查。

分子遗传学检测：

• 检测ESCO2基因是否存在突变
  
• 采用Sanger测序或外显子组测序（exome sequencing）
  

染色体检查：

• 检测特有的“RS效应”
  

产前诊断：

• 通过超声波检测胎儿期的异常征象，进行基因检测确认诊断
  

治疗与管理 | Treatment & Management
遗憾的是，目前尚无根治罗伯茨综合症的方法。治疗以症状管理和跨学科支持为主。

治疗措施包括：

• 对口腭裂和骨骼异常进行手术修复
  
• 物理治疗、职业治疗、言语治疗
  
• 眼科和耳鼻科支持
  
• 定期监测心脏和肾脏功能
  

预后 | Prognosis
罗伯茨综合症的预后因人而异，取决于症状的严重程度、器官的受累情况以及获得的医疗支持。症状较重的患者可能会早期死亡，而症状较轻的患者可在适当支持下生活到成年。

引用文献｜References

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キーワード｜Keywords

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