ウィルソン病（Wilson病）【ATP7B】

遺伝子領域 | Implicated Genomic Region

ATP7B

ウィルソン病は、ATP7B（ATPase copper transporting beta）遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この遺伝子は第13染色体のq14.3領域に位置しており、主に肝臓で働く銅輸送ATPアーゼ（Copper-transporting ATPase）という酵素の設計図です。

この酵素は、私たちの体内で必要な微量金属である銅（copper）を適切に利用し、余分な銅を胆汁（たんじゅう、消化液の一種）を通じて体外に排出するという重要な働きをしています。ATP7Bタンパク質は、次のような構造を持っています：

• 8つの膜貫通領域（transmembrane domain）で銅を細胞膜の内外に輸送
• 細胞内で働く3つのドメイン（ATPを結合し、分解し、酵素の形を変える）
• 銅を受け取る6つの金属結合ドメイン（metal-binding domain：MBD）
• 働きを調節するC末端領域

この遺伝子に病的変異（pathogenic variant）が起こると、銅の排出機能が損なわれ、体内に毒性レベルで蓄積してしまいます。

疾患名 | Disorder

この病気はウィルソン病（Wilson disease, WD）または肝レンズ核変性症（Hepatolenticular degeneration）とも呼ばれます。常染色体劣性遺伝（autosomal recessive inheritance）という遺伝の形式をとり、両親のそれぞれから病気の原因となる変異を1つずつ受け継ぐことで発症します。

ウィルソン病は、体内の銅代謝（copper metabolism）に異常が起こる先天性代謝異常症（inherited metabolic disorder）の一種です。

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概要 | Overview

ウィルソン病は、生まれつき体内で銅を排出する仕組みがうまく働かない病気です。私たちの体は銅を酵素などに利用していますが、余った銅は有害になるため、通常は肝臓から胆汁を通じて排出されます。ウィルソン病ではこの排出ができず、肝臓や脳、目（角膜）、腎臓などに銅が蓄積してしまいます。

この病気は乳幼児期には症状が出ないこともありますが、5歳〜35歳頃に発症することが多く、それ以降も発症することがあります。肝臓障害（肝炎や肝硬変）として現れることが多いですが、神経症状や精神症状が最初に出る場合もあります。

角膜（黒目）の周囲に現れる「カイザー・フライシャー輪（Kayser–Fleischer ring）」は、ウィルソン病に特徴的なサインで、診断の手がかりとなります。

早期に診断し、生涯にわたる適切な治療を行うことで、健康的な生活を送ることが可能です。

疫学 | Epidemiology

ウィルソン病はまれな病気（希少疾患）ですが、最近の研究では以前よりも多く存在する可能性が示されています。

• 世界的な有病率はおよそ3万人〜5万人に1人
• 一部の地域（日本、中国、サルデーニャ島など）では1万人に1人と高頻度
• 最新の遺伝子解析による推定では、実際の発症数よりキャリア（保因者）が多く、診断されていないケースが多いとされています

病因 | Etiology

原因は、ATP7B遺伝子の両方に変異があることです。この遺伝子の異常によって：

1. セロロプラスミン（ceruloplasmin）という血液中の銅を運ぶタンパク質がうまく作られない
2. 銅が胆汁中に排出されずに肝臓にたまり
3. その結果、肝臓から全身に毒性をもつ「遊離銅（non-ceruloplasmin-bound copper）」が放出され、脳や腎臓、角膜などに障害になる

症状 | Symptoms

ウィルソン病の症状は多岐にわたり、どの臓器に銅がたまるかによって異なります。

肝臓（最初に症状が出やすい）

• 肝炎、肝硬変、肝不全
• 腹水や黄疸（皮膚や白目が黄色くなる）
• 急性肝不全にともなう溶血性貧血（血液が壊れる）
• ごくまれに肝がん

神経系

• 震え（振戦）や筋肉のこわばり
• 発話障害（言葉が出にくい）や嚥下障害（飲み込みづらい）
• ジストニア（筋肉が勝手に動く、変な姿勢になる）
• 歩きにくさ、ぎこちない動き（運動失調）
• パーキンソン様症状（動作が遅くなる、表情が乏しくなる）
• 発作や認知機能低下（記憶や集中の障害）

精神症状

• 気分の波が激しい、怒りっぽくなる
• うつ症状や不安、不眠
• 思春期や青年期に精神科的な問題として初めて見つかること

眼の所見

• カイザー・フライシャー輪（Kayser–Fleischer ring）：角膜の周りにできる緑〜茶色の輪
• サンフラワー白内障：光の反射でひまわりのように見えるレンズの混濁（まれ）

腎臓や内分泌系

• タンパク尿、アミノ酸尿、糖尿など（腎臓の機能低下）
• 副甲状腺機能低下症（低カルシウム血症につながる）

骨や筋肉、血液

• 骨粗しょう症、関節痛
• 自己免疫性でない（クームス陰性）の溶血性貧血
• 血小板や白血球の減少（薬の副作用や脾腫による）

検査・診断 | Testing & Diagnosis

ウィルソン病の診断は、複数の検査を組み合わせて行います。

血液検査

• セロロプラスミン（ceruloplasmin）：20 mg/dL未満が目安ですが、正常でも病気のことがあります
• 血清中の銅：総銅は少なく見えることがあり、「遊離銅（free copper）」の計算が重要
• 計算式：Free Cu = 総銅 – (3.15 × セロロプラスミン)
• 遊離銅 >25 µg/dL は活動性疾患を示唆

尿検査

• 24時間尿中銅排泄量：100 µg/日以上は診断的

画像検査

• MRI（磁気共鳴画像）：脳の大脳基底核や視床などにT2信号異常（例：「ジャイアントパンダサイン」）
• スリットランプ検査：カイザー・フライシャー輪の確認

遺伝子検査

• ATP7Bの全エクソン解析（NGS）が推奨されます
• 家族内診断や遺伝カウンセリングにも有用

肝生検（必要な場合）

• 肝組織の銅含有量 >250 µg/g（乾燥重量）で確定的

新しい検査法

• ATP7Bペプチドの質量分析測定（immuno-SRM）：血液スポットから高精度でATP7Bタンパク質を測定
• 正常に見える人でもATP7B不足を検出でき、将来的には標準診断となる可能性あり

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治療法と管理 | Treatment & Management

治療の目標は余分な銅を取り除き、それ以上たまらないようにすることです。生涯にわたる継続的な治療とフォローアップが必要です。

薬物療法

薬剤名	作用	主な使用対象	注意点
D-ペニシラミン（D-penicillamine）	銅をキレートして尿から排泄	症状がある初期	ビタミンB6併用、開始は慎重に、神経症状悪化のリスクあり
トリエンチン（Trientine）	同様に銅を排泄	ペニシラミンが使えない場合	副作用が少ない、冷蔵保存
亜鉛製剤（Zinc salts）	腸からの銅吸収を抑制	無症状または維持期	食後すぐ避ける、キレート剤と併用不可
テトラチオモリブデート（Tetrathiomolybdate）	銅とアルブミンを安定化	神経症状を防ぐ	臨床試験中、FDA未承認

神経・精神症状への対処

• 震え：プロプラノロール、クロナゼパムなど
• ジストニア・パーキンソン症状：抗コリン薬やレボドパ
• 精神症状：必要に応じて抗精神病薬や抗うつ薬

手術的治療

• 脳深部刺激療法（DBS）や視床破壊術は重度のジストニアや震えに有効なことがあります

肝移植

• 急性肝不全や重度の肝硬変で薬物療法が効果ない場合に検討
• 神経症状は改善しないこともあるため、慎重な判断が必要

食事と生活

• 銅の多い食品（レバー、貝類、チョコレート、ナッツ類など）を避ける
• 銅含有の水道水やサプリメントも注意
• 6〜12か月ごとの定期的フォローアップが必要

予後 | Prognosis

• 早期に診断し、治療を継続すれば、健康な生活を送ることが可能です
• 神経症状は治療しても完全には元に戻らないことがあります
• 治療中断や非遵守（特に思春期）で再発リスクが高まります
• 肝移植により肝機能は回復しますが、全ての症状が改善するわけではありません

やさしい言葉の説明｜Helpful Terms

• 銅（Copper）：人間の体に必要な金属だが、多すぎると有害になる
• セロロプラスミン（Ceruloplasmin）：血液中で銅を運ぶたんぱく質
• 常染色体劣性遺伝（Autosomal Recessive Inheritance）：両親からそれぞれ変異遺伝子を1つずつ受け継ぐと病気になる
• キレート剤（Chelating Agent）：体の中の有害な金属をつかんで体の外に出す薬
• カイザー・フライシャー輪（Kayser–Fleischer Ring）：目の角膜に銅がたまってできる緑色や茶色の輪
• ジストニア（Dystonia）：筋肉が自分の意志と関係なく動いてしまう状態
• 肝硬変（Liver Cirrhosis）：肝臓がかたくなり、うまく働かなくなる病気
• 免疫SRM（Immuno-SRM）：血液から特定のたんぱく質を正確に測る検査方法
• ATP7B（遺伝子）：銅を体の外に出す働きを持つ酵素の設計図となる遺伝子

引用文献｜References

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• Bitter, Ryan M., et al. ‘Structure of the Wilson Disease Copper Transporter ATP7B’. Science Advances, vol. 8, no. 9, Mar. 2022, p. eabl5508. DOI.org (Crossref), https://doi.org/10.1126/sciadv.abl5508.
• Collins, Christopher J., et al. ‘Direct Measurement of ATP7B Peptides Is Highly Effective in the Diagnosis of Wilson Disease’. Gastroenterology, vol. 160, no. 7, June 2021, pp. 2367-2382.e1. DOI.org (Crossref), https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.02.052.
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キーワード｜Keywords

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