シトルリン血症1型（アルギニノコハク酸合成酵素欠損症）【ASS1】

遺伝子領域 | Implicated Genomic Region

ASS1

シトルリン血症1型は、ASS1遺伝子（Argininosuccinate Synthase 1）の変異によって起こります。この遺伝子は9番染色体の長腕（9q34.11）という場所にあり、アルギニノコハク酸合成酵素1（Argininosuccinate Synthase 1、略称：ASS1）という重要なたんぱく質を作る働きを持っています。

この酵素は、体の中で不要な窒素（たんぱく質を分解した後にできる有害な物質）を無害な尿素（ゆうそ）に変える「尿素回路（Urea Cycle）」という仕組みの中で働いています。特に、「シトルリン（Citrulline）」と「アスパラギン酸（Aspartate）」というアミノ酸を材料にして、「アルギニノコハク酸（Argininosuccinate）」を作り出す反応を助ける役割を持っています。

疾患名 | Disorder

この病気の正式名称はシトルリン血症1型（Citrullinemia, Type I）です。英語で略して「CTLN1」とも呼ばれます。

分類としては、「尿素回路異常症（Urea Cycle Disorder、UCD）」という先天性代謝異常症（生まれつき体の中の化学反応に関わる酵素がうまく働かない病気）の一つです。

概要 | Overview

シトルリン血症1型は、ごくまれに見られる遺伝性（家族に遺伝する）の代謝性疾患で、両親から受け継いだASS1遺伝子の異常（変異）によって起こります。

この病気では、「尿素回路」がうまく働かないため、たんぱく質を分解した後にできるアンモニア（Ammonia）という毒性のある物質が体にたまりやすくなります（これを高アンモニア血症（Hyperammonemia）といいます）。その結果、体や脳にさまざまな影響が出てきます。

症状の出方には個人差があり、生まれてすぐに症状が出る重症型から、大人になってから気づかれる軽い型、さらにはまったく症状のない人もいます。

なお、シトルリン血症2型（Citrullinemia Type II）という別の病気もありますが、これはSLC25A13遺伝子の異常による全く別の疾患です（日本では「シトリン欠損症」とも呼ばれています）。名前は似ていますが、原因・治療法・体への影響は異なりますので注意が必要です。

疫学 | Epidemiology

シトルリン血症1型は非常にまれな病気です。世界全体では、およそ4万〜25万人に1人の割合で発症すると言われています。地域によって頻度が異なり、以下のような報告があります：

• 韓国：約4万4,300人に1人
• オーストリア：約7万7,800人に1人
• アメリカ・ニューイングランド地方：約20万人に1人
• 日本では新生児スクリーニングにより、早期に発見されることもあります。

病因 | Etiology

この病気の原因は、体の中のASS1酵素がうまく働かなくなることです。この酵素は、「シトルリン」と「アスパラギン酸」という2つのアミノ酸を使って、「アルギニノコハク酸」を作る反応を助けています。この反応は、「アンモニア」を「尿素」に変える尿素回路の中でとても重要です。

ASS1の働きが弱くなると、この回路が途中で止まってしまい、体の中にアンモニアやシトルリンがたまり、脳や体に影響を与えるようになります。

症状 | Symptoms

症状の現れ方には個人差があり、以下のようなタイプがあります。

1. 新生児型（典型的な重症型）

• 発症時期：生後1〜4日以内が多いです。
• 初期症状
  • 母乳やミルクをうまく飲めない
  • ぐったりして元気がない（傾眠・嗜眠）
  • 吐く
  • 筋肉がゆるくなる（低緊張）
  • 呼吸が早くなる（代謝性アルカローシス）
• 進行すると
  • けいれん
  • 意識障害（昏睡）
  • 頭蓋内圧の上昇による脳障害
  • 死亡する場合もあります
• 後遺症：治療が遅れると、知的障害や発達遅延が残る可能性があります。

2. 遅発型（非典型型）

• 発症時期：乳児期〜成人期までさまざま
• 症状
  • 頭痛、めまい、ふらつき
  • 精神的な混乱や注意力低下
  • 発語障害やふらつき歩行（運動失調）
  • 肝機能障害

3. 妊娠・出産時発症型（周産期型）

• 妊娠中または出産直後に、初めて発症する場合もあります。
• 症状：精神症状（不安感・幻覚・錯乱）、肝不全、けいれんなど

4. 無症候型（症状が出ないタイプ）

• 生まれつきASS1の遺伝子に異常があっても、十分な酵素活性があるために症状が出ない人もいます。これらの方は、新生児スクリーニングや家族歴などから見つかることがあります。

検査・診断 | Testing & Diagnosis

血液・尿の検査

• 血中アンモニア：通常より大幅に高くなります（150 μmol/L以上、重症例では2000 μmol/Lを超えることも）
• シトルリン：非常に高値（500 μmol/L以上）
• アルギニノコハク酸：低値または検出されない
• 尿中オロチン酸：代謝危機のときに高くなります

遺伝子検査

• ASS1遺伝子の変異を確認します。
• シーケンス解析で約96%の患者さんが診断可能です。
• よりまれなタイプのために、マルチ遺伝子パネルや全エクソーム・全ゲノム解析が使われることもあります。

酵素活性の検査（まれ）

• 残存酵素活性が8%以下であれば、重症型が疑われます。

治療法と管理 | Treatment & Management

急性期の対応（高アンモニア血症）

• すぐにたんぱく質を中止（体内でアンモニアが増えるのを防ぎます）
• 点滴によるアルギニン投与や窒素スカベンジャー薬（フェニル酪酸など）を使用
• 血液透析や血液浄化療法（アンモニアが非常に高いとき）
• 脳浮腫の管理（水分制限や脳圧コントロール）

長期管理

• たんぱく質制限食：年齢・体重に応じた適切な制限が必要です
• 薬物療法
  • 窒素スカベンジャー薬
  • アルギニンの補充
  • カルニチン（必要に応じて）
• 発育と発達の支援
  • 理学療法、作業療法、言語療法など
• 感染症の予防と迅速な対応：感染は代謝危機の引き金になります

肝移植

• 根治療法（病気を完全に治す手段）として行われることがあります。
• 生後3ヶ月以降、体重5kg以上が目安となります。
• ただし、すでに起きてしまった脳障害は回復しません。

予後 | Prognosis

• 良い予後のためには早期診断と早期治療が非常に重要です。
• 初回の高アンモニア発作が早く治療されれば、長期的な生活の質を大きく改善できます。
• 放置したり診断が遅れると、脳障害などの後遺症が残る可能性が高くなります。
• 肝移植後はアンモニアの問題はなくなりますが、移植前の脳のダメージが完全に治るとは限りません。

引用文献｜References

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キーワード｜Keywords

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