本文要点
SNP（单核苷酸多态性）是一种常见的遗传变异，指DNA序列中的某一个碱基在不同个体之间存在差异。本文将从基因、DNA、基因组、染色体的基础知识讲起，介绍SNP分析在研究和精准医疗中的应用。
此外，本文还会说明利用SNP分析区分母体DNA与胎盘来源DNA的产前检测方式——“SNP型NIPT”，以及解读检测结果时需要注意的要点。
SNP（单核苷酸多态性）是什么
SNP是Single Nucleotide Polymorphism（单核苷酸多态性）的缩写。它指的是在被称为“生命设计图”的基因组DNA碱基序列中，某一个碱基被替换为另一种碱基的现象。仅仅一个碱基的替换，就可能影响体质和患病风险，因此目前基于SNP、结合遗传信息的精准医疗研究正在积极展开。
基因、DNA、基因组、染色体分别有什么区别
近年来，无论其可靠性如何，基因检测已经变得任何人都可以轻松接受。基因编辑食品（或转基因食品）、DNA鉴定等话题也经常出现在新闻中。就染色体而言，NIPT（无创产前检测）可以通过母体血液高精度地检测胎儿是否存在染色体异常风险，这一点已广为人知。
基因、DNA、基因组、染色体因此变得更加贴近我们的生活。然而，能够清楚区分基因组、DNA、基因三者差异的人并不多，甚至存在“DNA＝遗传的原因”这样的误解并不少见。在理解SNP（单核苷酸多态性）之前，先了解基因、DNA、基因组、染色体各自的作用非常重要。
基因是什么
基因相当于构建生物体的数据。从皮肤弹性物质胶原蛋白，到负责身体运动的肌肉、向全身运送氧气的血红蛋白，乃至消化酶和嗅觉，我们的身体都是由蛋白质构成的。
作为数据的基因是蛋白质合成的依据，由此构建出生物体。据估计，人类基因约有2万种。
DNA是什么
DNA是脱氧核糖核酸的缩写。想到解说视频中常见的双螺旋结构，会更容易理解。螺旋内含有“腺嘌呤（Adenine）”“胸腺嘧啶（Thymine）”“鸟嘌呤（Guanine）”“胞嘧啶（Cytosine）”，这四种碱基的首字母分别为A、T、G、C。这四种碱基的排列顺序（碱基序列）就是遗传信息。
如果说基因是数据，那么DNA就相当于构建生物体的设计图。人类的碱基序列约有30亿个，其中包含了产生与父母相似后代所需的遗传信息。这种与父母相同的全部遗传信息被称为“基因组DNA”。亲子之间样貌相似，正是基因组DNA所决定的。
身体正是依据DNA中记录的这份设计图，决定在何处、生成多少种蛋白质结构。此外，DNA碱基序列的差异也会导致每个人的容貌、体型、体质等方面的不同。
基因组是什么
“基因组（Genome）”一词由“gene（基因）”与“-ome（全部）”组合而成，是1920年由德国植物学家汉斯·温克勒（Hans Winkler）创造的术语，通常译为“全部遗传信息”。
正如“全部遗传信息”所表达的那样，基因组指“构成某一生物所需要的全部基因”。老鼠的后代必定是老鼠，人类的后代必定是人类，基因组可以理解为每个物种成为其自身所必需的一整套DNA。
染色体是什么
染色体是由丝状DNA缠绕在被称为组蛋白的蛋白质上所形成的结构体。一条染色体中包含数百至数千个基因，父母双方各提供一条并配对，人类共有46条染色体（23对）。其中44条为常染色体，按照从大到小的顺序依次编号。
剩下的2条为性染色体，决定性别。性染色体分为X染色体和Y染色体两种，XY组合为男性，XX组合为女性。
人类基因组计划
人类基因组计划（基因组项目）是为解读人体细胞核内DNA全部碱基序列而启动的国际性计划。其目的是阐明约30亿个碱基以怎样的顺序排列、位于何处、又携带了怎样的信息。
2003年，人类基因组的全部解读工作宣告完成。此后，基于这一解读成果，围绕疾病成因的研究以及药物原料相关的基因研究不断推进，基因医学的发展备受期待。
SNP（单核苷酸多态性）带来的影响
人类基因组DNA约30亿个碱基的排列顺序，并非在所有人之间完全相同。当标准碱基序列中的某一个碱基被替换为不同的碱基、从而产生多态性（多样性）时，这就被称为SNP（单核苷酸多态性）。
在人类DNA中，SNP大约每300～1500个碱基就会出现一次。这种碱基的差异，也就是遗传信息上的差异，正是造就每个人容貌、性格、花粉症和酒精耐受性等个性与体质差异的原因之一。
需要注意的是，SNP的定义是在人群中出现频率达到1％以上的变异；出现频率低于1％的碱基序列变化则被区分为“突变（mutation）”。
SNP解析方法的显著进步
过去，SNP解析主要以单个（或数个）目标SNP为对象逐一进行分析，具体方法包括RFLP法（先通过PCR扩增含有SNP的基因区域，再进行限制酶处理）和SSCP法（先通过PCR扩增含有SNP的基因区域，再在保持立体结构的状态下进行电泳）等。但这些方法操作繁琐，准确性也有限。
进入2000年代后，人们开始需要通量更高的解析方法。研究重点从个别解析转向了如今依然备受重视的全面性SNP解析，其中DNA微阵列技术的进步尤为显著。该技术将大量DNA片段（探针）以网格状排列在芯片上，使样本DNA与其发生杂交，再通过荧光等方式检测，从而解析样本中DNA的序列。在SNP解析中，通过使用SNP附近核苷酸序列作为探针，实现了全面性解析。
如今，DNA微阵列技术进一步发展，成本不断下降，作为解析工具也变得更加易于使用。此外，借助新一代测序技术（NGS）进行全基因组测序，甚至可以检测到低频率的SNP，预计今后可解析的范围将进一步扩大。利用这些技术构建的SNP数据库也日趋完善，为SNP在研究与医疗领域的应用打下了基础。
备受关注的SNP“精准医疗”
自2003年人类基因组解读完成以来，基因组研究一直在加速推进。研究重点已从单基因疾病的病因探明，转向对多种疾病及药物反应性（用药后疗效与副作用的个体差异）进行全基因组范围的解析，未来还将进一步深入。
疾病并非仅由遗传因素引起，环境因素也会复杂地交织其中，因此仅凭SNP解析并不能解释一切。但可以说，它对于阐明许多疾病的机制、以及应用于疾病预防仍然有很大的期待价值。
通过对SNP进行解析和信息积累，可以在用药前预先了解药效及副作用的表现方式。这为“根据个人遗传背景，在最合适的时机使用最适量药物”的精准医疗开辟了道路，今后这一领域将持续发展。此外，SNP解析的应用并不局限于精准医疗，还有助于开发不受遗传背景影响的药物，以及疗效差异较小的药物。
从国家到企业都在关注的SNP项目与个人信息
目前，作为国家项目的一环，针对癌症和疑难病症的基因组解析正在推进。不仅是国家层面，一些大型企业也面向自愿参与的员工，征集其基因组数据与体检结果信息，用于健康管理相关业务，这类动向也已被公开报道。这些举措的背景之一，正是基因组解析成本的不断下降。
另一方面，个人的基因组数据可以说是“终极的个人信息”。根据2015年修订的《个人信息保护法》，构成DNA的碱基序列已被明确规定为个人识别符号。
一般而言，若不具备遗传学专业知识，很难仅凭基因组数据将受试者与特定个人对应起来。但是，一旦基因组数据发生个人信息泄露，就有可能被用来推测受试者携带某些遗传性疾病的倾向。由此也不能完全排除在就业、婚姻、金融服务等方面产生歧视的风险。
SNP研究，连同NIPT（无创产前检测）等发展迅猛的基因解析与研究，今后将持续拓展。而能否妥善解决这些伦理层面的问题，或许正是决定它们能否改写现有医疗格局的关键。
SNP与NIPT（无创产前检测）的关系
以上介绍的SNP相关知识，实际上也被应用于NIPT（无创产前检测）的部分检测方式之中。接下来将说明应用SNP技术的检测方式——“SNP型NIPT”的原理，以及在看待检测结果时需要了解的要点。
什么是SNP型NIPT？区分母体与胎儿DNA的原理
SNP型NIPT是一种通过比较母体血液中DNA与胎盘来源DNA之间SNP模式的差异，来推测染色体数目变化的检测方式。NIPT有多种检测方式，SNP型是其中之一。
怀孕期间，母体血液中除了母体自身的DNA外，还含有微量的胎盘来源DNA片段（cfDNA）。SNP型检测方式的原理，是以母体与胎儿（胎盘）之间SNP型的差异程度为线索，来区分二者的DNA。这种方式的特点之一，是还能够判断双胞胎妊娠属于同卵还是异卵。关于NIPT四种主要检测方式的区别，可参阅本站关于NIPT种类与准确率对比的文章，两者结合阅读会更容易理解。
母体血液中胎儿来源DNA所占的比例被称为“胎儿DNA浓度（fetal fraction）”，若这一比例不足，有时会导致检测结果无法判定。关于NIPT整体检测流程，可参阅本站详细介绍NIPT检测流程的文章。
近年来，也有研究尝试将SNP信息的应用范围拓展至单基因疾病的推测。在X（原Twitter）上发布医学研究信息的账号@SRH_Research，曾介绍过下一代NIPT相关研究：通过解析母体血液中的DNA来推测胎儿基因型，从而一次性筛查单基因疾病、染色体结构异常以及非整倍体。SNP解析技术正是通过这样的方式，一点点拓展检测的可能性。
SNP型NIPT的局限性，以及通往确定诊断的流程
包括SNP型在内，无论哪种检测方式的NIPT，都属于非确定性的筛查检测，若结果为阳性，则需要进行羊水穿刺等确定性检测。这一点与检测方式无关，所有NIPT均是如此。
在门诊中，我也曾听到这样的声音：“听说SNP型检测准确率很高，所以以为它相当于确定诊断。”但实际上，无论哪种NIPT，其阳性预测值（结果为阳性时实际患病的概率）都会因目标疾病和孕妇年龄而有所不同，因此需要与确定诊断加以区分看待。
在X上发布妇产科领域信息的账号@fetus7也曾指出：即便是基于SNP的cfDNA检测，针对X单体（性染色体数目变化的一种）的阳性预测值，有时也并不算高。这种“阳性预测值因染色体种类而异”的提醒，在解读检测结果时很有参考价值。
日本医学会出生前检测认证制度等运营委员会的NIPT说明页面中也有类似说明：结果为阳性时，仍存在实际未患病的可能（假阳性），因此需要通过确定性检测加以确认；而结果为阴性时，通常不会为了确诊而进行羊水穿刺。日本厚生劳动省专门委员会汇总的关于产前检测的报告中，也将NIPT定位为非确定性检测。
若检测结果呈阳性，一般流程如下：首先通过遗传咨询确认结果的含义，然后夫妻双方在与专家充分沟通的基础上，共同判断是否需要接受羊水穿刺以确定诊断。请不要急于下结论，而是与专家一起，一步一步地理清情况。
常见问题
SNP和基因是同一个概念吗？
不是同一个概念。基因是构成身体设计图的DNA功能单位，而SNP是指该序列中产生的单碱基个体差异。SNP既可能存在于基因内部，也可能存在于基因以外的区域。
SNP的出现频率有多高？
人类基因组约有30亿个碱基对，其中SNP估计有数百万至1000万个以上。它广泛分布于整个基因组，是一种非常常见的变异。
SNP型NIPT与普通NIPT有什么区别？
NIPT有多种检测方式，SNP型是其中之一。它通过比较母体与胎盘来源DNA之间SNP模式的差异进行判断，特点之一是能够判定双胞胎妊娠是同卵还是异卵。与其他检测方式的差异，可通过各检测机构的说明资料或本站的对比文章加以确认。
SNP型NIPT结果为阳性，是否等同于确定诊断？
不是。包括SNP型在内，所有NIPT都属于非确定性的筛查检测。若结果为阳性，需要通过羊水穿刺等确定性检测来确诊。
SNP会被直接用于疾病诊断吗？
通常情况下，单个SNP本身并不能确定是否患病。对于许多疾病而言，往往是多个SNP与其他因素共同作用，从而影响患病风险，因此SNP数据主要用于风险评估以及研究线索，而非直接作为诊断依据。
SNP的解析主要采用哪些技术？
常用技术包括DNA测序、SNP芯片，以及结合PCR与RFLP的方法等。近年来，随着新一代测序技术（NGS）的普及，能够在更短时间内解析大量SNP。
监修：冈博史（Oka Hiroshi）／医疗法人社团福美会 Hiro Clinic NIPT 统括院长・Lab Director。毕业于庆应义塾大学医学部，通过日本与美国的医师国家考试，并取得医学博士学位。是日本国内为数不多持有Lab Director资格的专家之一，同时担任专业研究生院客座教员。本文在编写时充分考虑了日本医疗广告相关指南，并参考了BioBank Japan（东京大学医科学研究所）、理化学研究所、日本厚生劳动省、日本医学会出生前检测认证制度等运营委员会等公共及学术机构发布的信息。文中数值及技术动态可能随研究进展而变化，如需了解最新信息或个人检测结果的具体解读，请咨询主治医生。
日本皮膚科学会 皮膚科専門医／日本医師会 産業医／東京衛生検査所 指導監督医
この記事は、 ヒロクリニックNIPTの編集・監修体制 にもとづき、資格を持つ医師が内容を確認しています。
