SNP(一塩基多型)とは〜SNPの解析・応用と今後の展望について〜

SNP(一塩基多型)とは

SNP(スニップ)とはSingle nucleotide Polymorphismの略称となり、一塩基多型(いちえんきたけい)の訳です。SNPは生命の設計図ともいわれるゲノムDNAの塩基配列の中で1つだけ異なる塩基に置き換わったことを意味しています。SNPのたった1つの塩基配列の置き換わりにより、体質や病気のかかりやすさに影響することが注目され、現在ではSNPに基づき遺伝情報を踏まえたテーラーメイド医療の研究が盛んにおこなわれています。

遺伝子・DNA・ゲノム・染色体それぞれの違いとは

昨今ではその信憑性はさておき、遺伝子検査が誰でも手軽に受けられるようになりました。また、ゲノム編集食品(または遺伝子組み換え食品)やDNA鑑定などはニュースなどで多く耳にするのではないでしょうか。染色体に関してはNIPT(新型出生前診断)により、母体血液から胎児の染色体異常リスクの有無を高精度に検出できることが知られています。

これらのことから、遺伝子・DNA・ゲノム・染色体は身近な存在となりました。しかし、一般的にゲノム・DNA・遺伝子の違いを明確に理解する方は少なく、DNA＝遺伝の原因、といった誤解も少なくありません。SNP(一塩基多型)を理解する前には、遺伝子・DNA・ゲノム・染色体のそれぞれがもつ役割を知ることが大切です。

遺伝子とは

遺伝子とは生物のカラダを作るデータにあたります。皮膚の弾力物質であるコラーゲンやカラダを動かす役割を担う筋肉、体中に酸素を運ぶヘモグロビンや消化酵素・嗅覚にいたるまで私たちのカラダは、タンパク質からできています。

データである遺伝子をもとにタンパク質が作られ、生物のカラダとして仕上がるのです。なお、ヒトの遺伝子は約2万種類といわれています。

DNAとは

DNAとはデオキシリボ核酸の略称です。DNAを解説する映像などで見る二重らせんの形、といえばわかりやすいでしょう。らせん内には「Adenine(アデニン)」「Thymine(チミン)」「Guanine(グアニン)」「Cytosine(シトシン)」があり、これらの頭文字A・T・G・Cを塩基(えんき)といいます。この4つの塩基の並び(塩基配列)が遺伝子情報です。

遺伝子がデータとするのであれば、DNAは生物を作るための設計図といえるでしょう。ヒトの塩基配列は約30億もあり、親と同じものを作る遺伝情報が含まれます。また、親と同じものを作るすべての遺伝情報は「ゲノムDNA」といいます。親子の姿かたちが似るのは、このゲノムDNAによるものです。

これらのDNAに記録された設計図に基づき、ヒトのカラダを形作るタンパク質の構造をどこにどれだけ作るかを決定します。なお、DNAの塩基配列の違いによってヒトの顔立ちや体型、体質などが変わります。

ゲノムとは

ゲノムはgene(遺伝子)とome(すべて)を組み合わせ、ドイツ語読みした用語であり「必要な遺伝子のすべて」を意味します。1920年ドイツの植物学者であるハンス・ヴィンクラーによって作り出された造語となり、ゲノムを訳すれば「全遺伝情報」と表現されます。

全遺伝情報といわれるようにゲノムとは、「その生物を作るために必要な遺伝子のすべて」を指します。ネズミの子どもであればネズミとなり、ヒトの子どもであればヒトとなるように、それぞれの生物となるために必要なDNAセットともいえるでしょう。

染色体とは

染色体とはヒストンと呼ばれるタンパク質に糸状のDNAを巻き付けた構造体です。1本の染色体の中には数百〜数千もの遺伝子が含まれ、父親と母親から1本ずつ受け継いだものが対となり、ヒトの染色体は46本(23対)あります。このうちの44本を常染色体といい、大きなものから1,2,3,〜と順番に番号がつけられています。

残る2本は性染色体と呼ばれ、男女の性別を決めます。性染色体はX染色体とY染色の2種類に分かれ、XYの組み合わせであれば男性、XXの組み合わせであれば女性となります。

〜ヒトゲノム計画とは〜

ヒトゲノム計画(ゲノムプロジェクト)とは、ヒト細胞の核にあるDNAの塩基配列をすべて解読するために立ち上げられた国際計画です。30億あるDNAがどのような順番で並び、どの場所で、どのような情報が組み込まれているのかを解明する目的のために立ち上げられました。

2003年、すべてのヒトゲノムの解読が完了され、この解読結果をもとに病気の原因や製剤の材料となる遺伝子研究を進めるなど、遺伝子医療の発展が期待されています。

SNP(一塩基多型)が引き起こすこと

ヒトゲノムDNA30億個の塩基配列(塩基の並び)は、すべてのヒトで同じではありません。標準的な塩基配列と一塩基(ひとつの塩基)が、異なる塩基に置き換わり多型(多様性)が生じることがあり、これをSNP(一塩基多型)といいます。

ヒトDNAにおいてSNP(一塩基多型)は、約300〜1500塩基に1個程度あるといわれています。異なる塩基の置き換わり、つまり遺伝情報の差が姿かたちや性格、花粉症やアルコールへの耐性といった個性・体質の差を作り出しているといえるでしょう。

なお、SNP(一塩基多型)は発生頻度が人口の1％以上で存在しているものと定義され、塩基配列変化の頻度が1％未満のものは変異(mutation)として区別されます。

SNP(一塩基多型)解析方法の目覚ましい進歩

SNP解析は従来、目的とするSNP単体（あるいは数個）をターゲットとして、個別に解析を行う方法が主流でした。具体的にはRFLP法（SNPが含まれる遺伝子領域をPCR法で増幅させた後、制限酵素処理を行う）や、SSCP法（SNPが含まれる遺伝子領域をPCR法で増幅させた後、立体構造を保持したまま電気泳動を行う）などがここに含まれます。しかし、これらの方法は煩雑で、正確性にも乏しいものでした。

2000年代に入ると、よりハイスループットの解析方法が求められるようになりました。個別解析ではなく、現在においても重視されている網羅的なSNP解析が次々と発案されました。中でも技術の飛躍が顕著だったのがDNAマイクロアレイと呼ばれる分析法です。これは多数のDNA断片（プローブ）を基板上に格子状に整列させたチップにDNAをハイブリダイズさせ、蛍光などを用いて検出することで検体に含まれるDNAの配列を解析する手法です。SNP解析の際にはSNP近傍のヌクレオチドをプローブに用いることで、網羅的解析が可能になりました。

現在ではDNAマイクロアレイの技術はさらに発展し、コストが低下したことから、解析ツールとしてより利用しやすくなりました。さらに先進の技術として次世代シーケンサー（NGS）を用いた全ゲノム配列決定により、低頻度のSNPの検索までもが行われており、今後解析可能な範囲のさらなる拡大が予想されます。実際にこれら技術を用いて作られたSNPデータベースも充実しており、研究・医療の分野でSNPを活用する基礎ができつつあります。

注目されるSNP(一塩基多型)による「テーラーメイド医療」

2003年、ヒトゲノム解読後より現在にいたるまで、ゲノム研究は加速し続けています。これまでの単一遺伝子疾患の原因解明から、さまざまな病気や薬剤応答性(薬剤を使用した時に得られる効果の違いや副作用の違い)に関する網羅的(ゲノムワイド)な解明・解析へと移行し、さらなる研究がおこなわれていくでしょう。

病気は遺伝要因だけではなく、環境要因が複雑に絡み合い引き起こることからSNP(一塩基多型)の解析だけですべてが解明されることはありません。しかし、多くの病気のメカニズムや病気予防の活用に大いに期待が持てるといえます。

SNP(一塩基多型)の解析・情報集積により薬効や副作用の現れ方を投薬前に知ることも可能となります。個人の遺伝的背景に考慮した薬剤を、最適な量と時期に使用する 「テーラーメード医療」への道は開かれ、今後ますます発展していくでしょう。また、SNP(一塩基多型)の解析はテーラーメイド医療だけにとどまらず、遺伝的背景の影響を受けない薬剤の開発や薬効差の少ない薬剤開発も可能とされています。

国家から企業まで注目するSNP(一塩基多型)プロジェクトと個人情報

現在、国家プロジェクトの一環として、がんや難病などのゲノム解析が推し進められています。国家のみならず大手企業の中でも希望者のみを対象とし、従業員のゲノムデータと健康診断結果の情報提供を求め、ヘルスケア事業に取り組む動きが発表されました。これらの動きはゲノム解析コストの低下が挙げられるでしょう。

一方、個人のゲノムデータによる情報は”究極の個人情報”ともいえます。2015年に改正された個人情報保護法により、DNAを構成する塩基配列は個人識別符号として規定されました。

一般的には遺伝学の知識を持たずにゲノムデータから被験者と個人を結びつけ、特定することは容易ではありません。しかし、ゲノムデータによる個人情報流出により遺伝的特徴による病気を推定することが可能とされています。これにより被験者の雇用・婚姻・金融サービスなどにおける差別に繋がるおそれもゼロといい切ることはできないでしょう。

SNP(一塩基多型)はもちろん、NIPT(新型出生前診断)など発展めざましい遺伝子解析と研究。これらの論理的な問題をクリアすることこそが、これまでの医療を塗り替えるのかもしれません。

SNP(一塩基多型)とNIPT(新型出生前診断)の関係

ここまで見てきたSNP(一塩基多型)の知識は、実はNIPT(新型出生前診断)の一部の検査方式でも活用されています。ここからは、SNPを応用した検査方式である「SNP型NIPT」の仕組みと、検査結果と向き合ううえで知っておきたいポイントを解説します。

SNP型NIPTとは？母体と胎児のDNAを見分ける仕組み

SNP型NIPTとは、母体血液中のDNAと胎盤由来のDNAをSNPのパターンの違いから比較し、染色体数の変化を推定する検査方式です。NIPTにはいくつかの検査方式があり、SNP型はそのうちの一つに位置づけられます。

妊娠中の母体血液には、母体自身のDNAに加えて、胎盤由来のDNA断片(cfDNA)がわずかに含まれています。SNP型の検査方式では、母親と胎児(胎盤)でSNPの型がどれだけ異なるかを手がかりに、両者のDNAを区別します。この方式は、双子妊娠が一卵性か二卵性かを判定できる点も特徴の一つとされています。NIPTの4つの主な検査方式の違いはNIPTの種類と精度を解説した記事で比較していますので、あわせてご確認ください。

母体血中の胎児由来DNAの割合は「フィータルフラクション」と呼ばれ、この割合が十分でないと判定不能になることもあります。NIPT全体の検査手順についてはNIPTの手順を解説した記事で詳しく紹介しています。

近年は、SNPの情報を単一遺伝子疾患の推定にまで広げる研究も進んでいます。Xでも医療系の研究情報を発信する@SRH_Researchさんが、次世代NIPTの研究を紹介していました。母体血のDNA解析から胎児の遺伝型を推定し、単一遺伝子疾患・染色体の構造異常・異数性を一括で調べる試みだそうです。SNPを用いた解析技術は、こうした形で少しずつ検査の可能性を広げている段階です。

SNP型NIPTの限界と、確定診断までの流れ

SNP型を含め、どの検査方式のNIPTも非確定的なスクリーニング検査であり、陽性の場合は羊水検査などの確定検査が必要です。この点は検査方式によらず共通しています。

私が外来でお話をうかがう中でも、「SNP型の検査は精度が高いと聞いたので確定診断のように受け止めていた」という声を耳にすることがあります。ですが、どのNIPTも陽性的中率(結果が陽性のときに実際に疾患がある確率)は対象疾患や母体の年齢によって変わるため、確定診断とは区別して考える必要があります。

Xでも産婦人科領域の情報を発信する@fetus7さんが、こんな指摘をしていました。SNPベースのcfDNA検査でも、Xモノソミー(性染色体の数的変化の一つ)の陽性的中率は高くない場合がある、というものです。染色体の種類によって陽性的中率に幅があるという指摘は、結果を受け止めるうえで参考になります。

日本医学会出生前検査認証制度等運営委員会のNIPTの解説ページでも同様の説明があります。陽性の場合は病気がない可能性(偽陽性)もあるため、確認のための確定的検査が必要とされています。陰性であっても、確定するための羊水検査は通常行われません。厚生労働省の専門委員会がまとめた出生前検査に関する報告書でも、NIPTは非確定的な検査として位置づけられています。

陽性所見が出た場合の一般的な流れは、次の通りです。まず遺伝カウンセリングで結果の意味を確認します。そのうえで、羊水検査による確定診断を受けるかどうかを、ご夫婦で相談しながら判断していくことになります。あわてて結論を出さず、専門家と一緒に一つずつ整理してください。

よくある質問

SNPと遺伝子は同じものですか。

別の概念です。遺伝子は体の設計図となるDNAの機能単位で、SNPはその配列の中に生じる一塩基の個人差を指します。SNPは遺伝子の中にも、遺伝子以外の領域にも存在します。

SNPはどのくらいの頻度で存在しますか。

ヒトゲノムには約3億の塩基対があり、そのうちSNPは数百万から1千万か所以上に及ぶとされています。ゲノム全体に広く分布する、非常にありふれた変異です。

SNP型NIPTと通常のNIPTは何が違いますか。

NIPTには複数の検査方式があり、SNP型はそのうちの一つです。母体と胎盤由来のDNAをSNPのパターンの違いから比較する方式で、双子妊娠の一卵性・二卵性判定ができる点が特徴とされています。他の方式との違いは検査会社の説明資料や本サイトの比較記事でご確認いただけます。

SNP型NIPTなら確定診断になりますか。

いいえ。SNP型を含め、どのNIPTも非確定的なスクリーニング検査です。陽性の場合は、羊水検査などの確定的検査で診断を確定させる必要があります。

SNPは病気の診断に直接使われますか。

SNP単体で病気の有無を確定することは基本的にありません。多くの疾患では、複数のSNPや他の要因が組み合わさってリスクに影響するため、疾患のリスク評価や研究の手がかりとして使われることが中心です。

SNPの解析はどのような技術で行われますか。

DNAシーケンシング、SNPアレイ、PCRとRFLPを組み合わせた方法などが用いられます。近年は次世代シーケンサー(NGS)の普及により、より短い期間で大量のSNPを解析できるようになっています。

監修:岡博史(おか ひろし) / 医療法人社団福美会 ヒロクリニック統括院長・Labo Director。慶應義塾大学医学部卒業。日本とアメリカの医師国家試験に合格し、医学博士。国内でも数少ないラボディレクター資格を保有しています。本記事は医療広告ガイドラインに配慮し、BioBank Japan(東京大学医科学研究所)・理化学研究所・厚生労働省・日本医学会出生前検査認証制度等運営委員会などの公的機関・学術情報を参照して作成しています。記載の数値・技術動向は研究の進展により変わることがあるため、最新情報や個別の検査結果の解釈は担当医にご相談ください。