纯粹的间质性7q21.3-q 31.1重复: 罕见的分节性基因组非整倍体: 病例报告和远位及类似的分节相关的病例回顾

Alessandra・Di・Nola¹、 Germana・Lena¹、 Andrea・June¹、 Alessia・Di・Mari²、 Pierluigi・Smilari³、 Carmelo・Minardi⁴、 Piero・Pavone³

¹卡塔尼亚大学、意大利、卡塔尼亚大学、儿科、研究生培训项目、临床・实验医学部
²卡塔尼亚大学、意大利、卡塔尼亚大学放射学系、研究生培养项目、放射线科
³意大利卡塔尼亚大学小儿神经内科
⁴意大利、卡塔尼亚大学病院「G. Rodolico」麻醉・集中治疗部

Global・Med・Genet

联络地址
Alessandra Di Nora医生、医院综合诊所、SanoMarco、卡塔尼亚大学、Via S. Sofia 78、95123 Catania、意大利
(电子邮箱: alessandradinora@gmail.com)

要约

由于多种原因，发育迟缓和神经功能障碍的儿童难以诊断。从过去10年间，阵列比较基因组杂交（CGH）的使用，为获得复杂表型的诊断做出了重大贡献。  7号染色体，在染色体异常、再配列、以及临床症状在内的缺失和频繁相关，在医学遗传学中很有意义。 在本文中，报告了一个3岁的男孩，他有严重的神经发育迟缓、头盖颜面异性和肺动脉狭窄。 该阵列CGH分析，显示7号染色体上有一个14.4 Mb（7q21.3-7q31.1）的重复。通过回顾迄今为止的文献，作者首次报告了与这种以前未报告的，再配列有关的神经学的畸形。

关键词
7q21.3-q31.1、直列CGH、发育迟缓，面部特征，重复

序言

长臂(q)重复的个体很少报告。孤立的 “纯粹的 “7q型，与长臂全体、或染色体片段的间质部分、近位部、远位部相关的染色体异常进行分类。^1,2,18 Novales¹⁴、7q染色体的片段区分受影响的个体，并获得以下结果。从7q22到7q31的间质性重复的患者、具有前额隆起、长睫毛、狭窄的腭裂、眉毛、多毛、小鼻子、长上唇、眼病等颜面特征、以及骨骼异常、腭裂和过早死亡。7q31到7qter的重复者的重复显示发育迟缓，面部特征包括大的fontanel，狭窄的腭裂、多毛、小鼻子、腭裂、小颚症、低位置的畸形耳朵、甚至，有骨骼异常和早期死亡的记录。7q32到7ter的重复者，会有发育迟缓、小鼻子、低位置的畸形耳的特征、小颚症腭裂、骨骼异常、神经症状、早期死亡。

本论文，报告了一名3岁男孩，其7号染色体长臂从7q21.3到q31.1跨越14.4Mb纯粹的部分重复。我们报告了在该病例中观察到的临床表现，并将其与患有远位部相关的儿童的临床特征作比较，和患有间质性7号染色体部分相关的儿童的临床特征进行比较。通过比较，目标是揭示各部分特异的临床表现的可能性。

病例提示

这个3岁的男性患者是健康的、是没有血缘关系的意大利人父母的第3个孩子。他的2个兄弟姐妹（一个5岁的姐姐和一个7岁的哥哥）都很健康，没有家族遗传性疾病史。受孕时，母亲是32岁，父亲是35岁。母亲否认在怀孕期间有过任何感染，而且在怀孕期间从未抽过烟或服用任何药物。宫内超声检查显示，7个月时出现了发育性狭窄，母亲注意到胎儿活动减少。孩子在妊娠39周时因骨盆位置问题而被剖腹产。出生体重为2,350克（第3百分位），身长48厘米（第10百分位），枕额周长(OFC)33厘米（第3百分位）。在出生后的第2天，孩子出现了呼吸窘迫，被送入意大利卡塔尼亚大学儿科诊所的新生儿重症监护室进行治疗和检查。
头部超声检查显示脑室周围白质有轻度低密度。心脏超声波显示心房间隔缺损伴有肺动脉狭窄。在产后第10天，患者出院时情况良好，没有及时进行心脏干预的迹象。在最初的1个月里，患者的临床表现主要是轻微的面部特征和发育里程的延迟，特别是在肌张力低下方面。在孩子2.5岁时，由于发育迟缓和颅面畸形，他被送入意大利卡塔尼亚大学儿科系进行检查。在这个年龄段，孩子的体重为12公斤（第10百分位），身长88厘米（第10百分位），OFC47厘米（第3百分位）。根据 「形态学要素：标准术语Am J Med Genet 2009, 149A (1): 1-127」，该儿童有小头畸形、柏油脑病、突出的前额、内侧剃毛的弧形眉毛、内侧上角褶皱、下翻的眼睑裂、平鼻梁、圆鼻尖和前倾的鼻孔、平滤镜、颅面特征包括薄嘴唇、回转轴低嵌的耳朵、很细的头发。
肌肉呈低紧张性，皮下组织不良。患者表现为踝关节瓣膜狭窄，膝关节挛缩，龙骨胸，肩胛翼，腕关节松弛和腹直肌痉挛。 发育迟缓，言语非常重。步态不稳定。髌骨骨性坏死反射消失不合格。收缩期小鼠2/6Levine突出，超声心动图证实存在心房间隔缺损并伴有肺动脉瓣狭窄。常规实验室分析电解质、血浆和尿液氨基酸、甲状腺标志物、有机酸、血浆嘌呤和转铁蛋白等电点电力电泳显示有左侧停留睾丸，总胆固醇在正常范围内。清醒和睡眠时的脑电图是正常的。用扩散强调成像序列的脑磁共振成像法（MRI）显示，脑膜下和脑膜上结构和脑室的体积和解剖结构都很规则。脊柱MRI检查发现，S5后弓部有裂隙，S3至S5的骶骨远端有脂肪肿症，右侧S2有一个Tarlov型的小包膜囊肿(见图1、2)。

图1 脊柱磁共振图像显示S5后弓部有裂隙，骶骨远端有脂肪瘤病。

图2 旋磁共振成像显示S2心尖部周围囊肿。

基因检查

根据人类细胞遗传学命名国际系统¹¹ ，在对儿童及其父母进行淋巴细胞培养后进行了高精度的核型分析，平均分辨率为550带，并使用细胞分配的探针进行分子细胞遗传学研究。
使用Cytofure ISCA 8×60K v.2(蛋白质O‐GicNacTransferase,OGT)对儿童及其父母的外周血样本进行阵列比较基因组杂交(CGH)(人类DNA,Promega)分析。并进行了Medongenetic DNA。软件分析是用Cytofure Analysis Software（Genome Assembly, University of California, Santa Cruz19）进行的。质量评分（Derivative Log Ratio Spread, DLRS）<0.25。分析参数：4个连续探针。分辨率：50~100 Kb。进行了RASopathies的新一代测序（NGS）面板。

结果

分析显示，孩子染色体7的长臂的染色体内部分重复，核型为46,XY，跨度为14.4 Mb(7q21.3-q31.1):arr[hg 18]（以下简称图3A,3B）。重复的中心粒边缘，是由95054968pb处的正常低聚物和109476740pb处的重复低聚物构成。由109557905pb处的正常低聚物和109476740pb处的重复低聚物构成的端粒边缘（图4）。RASopathies NGS分析显示没有变化。父母的核型和阵列CGH都正常。

图3 (A,B) 染色体7号的长臂上染色体内部分重复的儿童的核型图

图4 从包含显示再构成领域基因OMIM修改图像

考察

该患儿表现出轻度非特异的颅面颜面特征，包括小头畸形、轻度发育迟缓、心脏和骨骼疾病等复杂的先天性畸形。生殖器、手和腹部也受到影响。先天性心脏病包括心房隔缺损并伴有肺动脉瓣狭窄，骨骼异常显示S5后弓裂，S3～S5远端骶骨脂肪瘤，右S2心包囊肿Tarlov型；还存在关节挛缩和膝关节在踝关节瓣狭窄的情况。此外，还存在腹直肌痉挛、左侧睾丸未下降和腕关节松弛。阵列CGH显示有几个OMIM和有RefSeq基因的染色体，在7q21.q31.1号染色体上有一个14.4Mb的大基因组重复，重组的区域包含230个以上的基因（图4）。根据SFARI基因数据库，有几个基因，如ACTL6B、FOXP2、PONI和KMT2E，参与了突触可塑性和自闭症信号机制以及其他结构异常，导致影响大脑和其他器官的先天性疾病（图5）。

图5 显示了与自闭症谱系障碍有关的基因SFARI基因改变后的画像。

染色体7q容易受到不同结构重组的影响。试图根据浸润的基质、近端或远端节段来强调特定的临床症状，但还没有明确的定义。Alfonsi等人，将与q21.1-q22.3领域有关的部分染色体7q重复的病例与从文献中抽取的6名具有类似7q重组的患者的临床特征进行比较。这些作者发现，在所有的病例中都存在智力延迟和畸形低位耳朵，包括他们自己的病例，在6个病例中存在眼睛斜视和前额突起特征，在5个病例中存在骨骼异常。其中3名患者表现出生殖器缺陷、巨头畸形和一些类似的颅面特征，如高眼睑症、翘鼻、小颚后症、口腭裂和高拱腭。¹ 作者得出的结论是，在纯7q染色体近端片段的患者中，没有出现特定的诊断性临床特征。¹ 本研究分析了本文献中报道的8例7q重复间质性（7q22-7q32）段的临床数据，包括本病例，以评估临床的相似性或差异。在间质组中，有3名男性和4名女性受到影响，没有观察到性别发病率的情况。 所有病例都有发育迟缓和轻度非特异性面部特征的报告。特别是注意到一些面部特征：7个病例中的6个报告了前额隆起和上睑下垂，4个病例低耳位，2个病例出现了小颚后症。7个病例中有6个出现低血压，发育迟缓，5个病例出现眼内斜视。3个孩子有小头症，只有本病例报告了心脏、骨骼和生殖器官的异常出汗，而其他孩子没有。多毛症和髋关节脱位有1例，脑畸形和肾发育不良只有1例。^{2, 4, 7, 15, 17, 18, 21} 分析这些结果，很明显，除了智力延迟和轻度颅面延迟，没有提出具体的临床症状来表明明确的诊断。

通过研究了纯粹的间质性7q重复与纯粹的间质性7q重复的临床数据，通过比较文献中报道的6个病例和今天在儿童中观察到的6个病例，并进行讨论(表2)。^{3, 6, 10, 17, 20, 22} 分析这些结果，似乎很清楚，在目前任何一组远端和间质性染色体7q浸润的儿童中，轻微的非特异性颅面特征、智力低下和轻微的骨骼病变频率是最具代表性的临床表现。

除了纯粹的孤立的7q染色体的重复，7q异常，可能与涉及同一染色体或其他染色体的重排联合发生，并可能引起不同的和更复杂的临床表现。 Fruhmesser等人报告了一例7q31.2.2q32.37q22q32部分的倒置，并伴有7q22q32的部分的三体综合症的病例。¹⁵ 该患儿表现为发育迟缓，生长迟缓，手部异常，先天性心脏病，有动脉导管未闭和卵圆孔未闭。
颅面特征包括额部突出、眼睑略微向下的裂缝、宽大的鼻根、长期亲近的小颌畸形和突出的耳朵。 Pattinige等人报告了一个患有7q22.-qter三体的女孩，其14号染色体上的遗传物质损失极少。¹³子宫生长迟缓、发育迟缓和脑室肥大与不对称的颅面特征、三角脸形、高额头、高颅骨畸形、前额叶症、平鼻梁、小颚症和低耳位畸形。¹⁶作者同意文献的观点，即本病例的基因型和表型之间没有明确的相关性。
该患者出现了由肺动脉瓣狭窄组成的先天性心脏病，这种异常情况已被报道为努南综合症的典型症状之一。 该综合症与涉及RAS/MAPK途径¹⁷的改变有关，因为它被归入一组被称为「RASopathies」的疾病，这些疾病有一个共同的RAS/MAPK途径失调的特点。 由于目前儿童常见的临床症状，包括心脏缺陷，我们用NGS小组对主要的RASopathy基因进行了扩展遗传研究，在这个病例中得到了阴性结果。此外，本患者表现出影响骨骼系统的异常，特别是脊柱的S5后弓裂，骶髂脂肪瘤和骶髂畸形。异常情况（最后的一个）是Currarino综合症（CS）的一部分。
作为常染色体显性骶骨发育不良而熟知的CS，其特点是部分骶骨缺损，第一骶椎受损，骶骨前部肿块和肛门直肠异常典型的三个症状。¹⁸ CS从仅有尾部畸形到复杂的器官系统畸形，可能有多种临床表现。该病与HLXB9的一个有害变体有关，HLXB9是一个映射到7q36⁸染色体上的homeobox基因。Pavone等人报告了出现小头畸形、皮质增厚缺乏、下蚓部发育不良、出生前后生长迟缓，有CS和复杂畸形的迹象的女孩，如部分骶骨无形成和完全尾骨无形成、骶骨内类皮肿、硬膜内脂肪瘤、异位肛门和系留索。^19-22儿童显示出7q34-q35的de novo重复以及7q36的8.8-Mb缺失。该序列包括HLXB9(CS)基因，而Pavone et alal等人的病例报告却找不到。¹⁴本例患儿报告的脊柱畸形与CS的报告之间的临床关系尚未确定。

结论

总之，在不同的q7重复的近端、间质和远端网段所涉及的个体中观察到的临床症状和身体器官是非特异性的，没有诊断上的提示。 除了没有具体的面部特征和轻度发育迟缓的非特异性诊断体征的报告，有1例涉及基质段浸润的病例也得到了同样的结果。