自闭谱系障碍的科学：GABA极性转换与发育障碍的联系

神经传递的微小变化为何会影响发育的方式

概要｜Overview

GABA（γ-氨基丁酸，γ-aminobutyric acid）是成熟哺乳动物大脑中主要的“抑制性神经递质”。它具有让神经细胞活动安静下来的作用，对于大脑回路的正确形成及信息的正常传递至关重要。

在出生后不久的大脑中，GABA信号暂时表现为“兴奋性（去极化，depolarizing）”。这是因为神经细胞内存在大量的氯离子（Cl⁻），并且由NKCC1这种氯离子输入转运蛋白维持这种状态。

随着大脑发育，KCC2这种将氯离子排出细胞外的转运蛋白逐渐增加，GABA的作用会转变为“抑制性（超极化，hyperpolarizing）”。这种转换被称为“出生后的GABA极性转换（postnatal GABA shift）”，是神经回路发育中极为关键的过程。

这种GABA的转换不仅仅是化学变化，还深刻参与了神经细胞的增殖、分化、迁移、突触的形成与修剪，以及整个神经网络的节律（网络振荡）和兴奋—抑制平衡（excitation/inhibition balance，E/I平衡）。

当这种转换的时机、位置或程度不正常时，研究表明会与自闭谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）等多种神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）相关。

实际上，在ASD的动物模型和患者研究中发现，GABA的功能不足以及过度活跃的情况都有出现。这些异常与GABA受体（GABA receptors）、氯离子转运体以及信号调节因子的基因突变有关。

更重要的是，这些与GABA相关的异常与调控神经细胞生长、代谢、可塑性（适应性变化能力）的“PI3K–AKT–mTOR通路”有紧密交互。这一路径的异常同样被认为是ASD等疾病发病机制中的重要因素。

---

遗传基因区域｜Implicated Genomic Region

GABA功能异常被发现与多种基因区域的异常有关。这些基因编码GABA受体的组成部分、调节氯离子进出的转运蛋白、突触相关蛋白及转录因子等。

例如，15q11–q13区域常在ASD中出现“重复（duplication）”。该区域包含编码GABA_A受体亚基的基因，如GABRB3、GABRA5和GABRG3。此外，该区域还有调节突触形成的UBE3A基因，相关疾病被称为“Dup15q综合征（Dup15q syndrome）”。

决定GABA极性（从兴奋性转换为抑制性）的主要氯离子共转运蛋白KCC2（SLC12A5）和NKCC1（SLC12A2）也至关重要。这些基因的突变或表达异常，会导致GABA应转为抑制性时依然保持兴奋性，从而引起神经回路的过度兴奋或异常发育。

另一个与GABA通路互相作用的重要分子通路是PI3K–AKT–mTOR通路。PTEN、TSC1、TSC2、NF1等基因参与该通路，调控神经的兴奋性、蛋白质合成及氯离子转运体的表达。

此外，已知与ASD相关的MECP2、FMR1、SHANK1/2/3、CNTNAP2/3/4、CDKL5等基因，也与GABA能突触的形成、抑制性中间神经元（interneuron）的功能及E/I平衡的维持密切相关。

其他如GABA合成相关的GAD1/2（编码谷氨酸脱羧酶）、稳定突触结构的GPHN（gephyrin）、突触黏附分子NRXN1–3（neurexin）及neuroligin 2也深度参与GABA受体的定位和稳定性。

这些遗传因素通常不会单独决定疾病的发生，多数情况下会与表观遗传因素、环境因素及性别差异共同作用。尤其值得关注的是，通过BDNF（脑源性神经营养因子）及其受体TrkB调控KCC2的机制，这一机制在实验模型和临床研究中均被反复证实。

---

疾病名称｜Disorder

GABA功能异常涉及的代表性疾病是“自闭谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）”。ASD是一种高度多样性的神经发育障碍，症状和困扰在不同个体间差异巨大。

该疾病的特征包括在语言、表情、肢体动作等“社会互动”方面的困难，以及对某些兴趣的强烈执着或重复性行为。

许多ASD个体还会伴随癫痫、智力发育迟缓（智力障碍）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、睡眠障碍或感官过敏等“共病症状（comorbidities）”。这些症状均与大脑“兴奋—抑制平衡（E/I平衡）”的失调相关。

GABA功能异常直接影响这种平衡，它既可能是原因，也可能是结果。也就是说，早期GABA异常会影响大脑发育并表现为ASD特征；或者其他基因或环境因素改变了大脑，从而二次性地导致GABA失衡。

一些由特定基因突变或染色体异常引起的“综合征性ASD（syndromic autism）”几乎都伴有GABA通路的异常，例如：

• Rett综合征（Rett syndrome）：由MECP2基因突变导致，主要影响女性。
  
• 脆性X综合征（Fragile X syndrome）：由FMR1基因功能降低引起，伴有智力障碍的ASD类型。
  
• Angelman综合征（Angelman syndrome）：由UBE3A基因异常引起，伴有严重发育障碍。
  
• CDKL5缺陷综合征（CDKL5 deficiency disorder）：罕见疾病，伴有癫痫及严重神经发育迟滞。
  
• Dup15q综合征（Duplication 15q syndrome）：由GABA受体相关基因重复引发，表现出ASD样特征。
  
• 唐氏综合征（Down syndrome）：由于21号染色体重复，报道显示NKCC1表达异常。
  
• Dravet综合征（Dravet syndrome）：由SCN1A基因突变引起，影响GABA抑制性神经元功能的癫痫综合征。
  

这些综合征有共同特点：GABA为核心的神经回路功能障碍、氯离子稳态紊乱（chloride homeostasis disruption）、以及大脑过度兴奋（network hyperexcitability）。这些症状往往还与PI3K–AKT–mTOR通路等发育信号通路异常相关。

---

流行病学｜Epidemiology

自闭谱系障碍（ASD）是全球最常见的神经发育障碍之一，统计显示约每36名儿童中就有1人被诊断为ASD。

ASD存在明显的性别差异，男性的诊断率约为女性的3至4倍。原因尚未完全阐明，但研究推测GABA功能或氯离子转运体的表达时间差异可能是因素之一。例如有研究报告指出，女童的GABA“抑制性”转换发生得更早。

约20–30%的ASD个体伴有癫痫。这可能反映了大脑“兴奋—抑制平衡（E/I平衡）”调节不当。

此外，智力障碍、ADHD、睡眠障碍、感官过敏等与GABA功能异常相关的症状也常见于ASD个体。

虽然大部分ASD病例是多基因和环境交互作用的结果，但少数“综合征性ASD”有明确的单基因或染色体异常。这类病例的分子机制往往指向GABA通路功能障碍或氯离子稳态失调，成为研究ASD分子病理的重要线索。

病因｜Etiology

ASD及其他神经发育障碍（NDDs）的成因复杂多样，既涉及基因变异，也包括环境因素及神经回路和细胞功能的多层次异常。

研究发现，GABA功能异常及氯离子稳态失衡是多数病例的共同机制，可从两方面理解：

1. 氯离子转运体失衡与GABA极性转换失败

胎儿期至新生儿早期，大脑中的GABA本应呈现“兴奋性（去极化）”，促进神经细胞的生长与迁移。此时神经细胞内Cl⁻含量高，由NKCC1（SLC12A2）介导。

发育后期，KCC2（SLC12A5）的功能增强，细胞内Cl⁻浓度下降，GABA转换为“抑制性（超极化）”。这一时机的切换对神经回路的成熟、感官处理及行为调节至关重要。

如果这一“GABA极性转换（GABA polarity shift）”延迟或失败，GABA无法抑制神经活动，反而促进过度兴奋，导致ASD特征或感官过敏。反之，如果抑制化发生得过早（KCC2过度表达或NKCC1过早消失），神经迁移及回路可塑性会受损。这类异常在Rett综合征、脆性X综合征、CDKL5缺陷综合征及环境因素（如孕期炎症或丙戊酸暴露）模型中均有观察。

2. GABA通路与mTOR通路的遗传及分子异常

多数ASD风险基因影响GABA功能或调控，包括：

• GABA受体亚基：GABRB3、GABRA5、GABRG3
  
• GABA合成与运输：GAD1/2、VGAT、gephyrin
  
• 氯离子转运体：KCC2、NKCC1
  
• 突触黏附分子：NRXN1–3、neuroligin（如NLGN2）
  
• 转录调控因子：MECP2、TCF4、CHD8
  

PI3K–AKT–mTOR通路同样高度相关：

• PTEN、TSC1/2、NF1等是mTOR抑制因子，突变会导致蛋白质合成过度，突触调控失衡。
  
• SHANK3、UBE3A、CHD8影响GABA突触结构数量并可激活mTOR通路。
  
• MECP2（Rett综合征基因）通过BDNF–TrkB通路调控KCC2表达，影响GABA极性转换。
  

环境因素如丙戊酸暴露、孕期炎症、氧化应激也可通过改变氯离子转运或激活脑内小胶质细胞，影响GABA的发育。

症状｜Symptoms

如果GABA的功能在脑部发育的关键时期出现紊乱，便可能导致自闭症谱系障碍（ASD）以及其他神经发育障碍中常见的多种症状。这些症状不仅仅反映单个神经细胞的问题，还反映整个大脑网络的功能、节律（脑电活动）以及可塑性（适应变化的能力）的异常。

主要行为特征

1. 社会交往困难
前额叶、颞叶等脑区的E/I平衡失调被认为是重要原因。尤其是当PV+抑制性中间神经元功能减弱时，大脑处理社会信息所需的神经同步性会受损。

2. 对特定兴趣的执着及重复行为
GABA-A受体或其转运蛋白异常的小鼠模型中也观察到了类似的重复行为。

3. 感官过敏（尤其是触觉和听觉）
如果GABA在丘脑—皮质回路中的调节功能受损，个体便难以调节外界刺激的强度，从而表现出感官过敏。

神经学共病

1. 癫痫与抽搐发作
如果GABA长期保持兴奋性状态，细胞无法有效排出Cl⁻，便会导致神经过度兴奋，从而引发癫痫发作（如Dravet综合征、Rett综合征）。

2. 智力障碍
GABA功能异常会阻碍神经回路的精细化（突触修剪）与网络形成，导致学习、记忆等功能发育不足。

3. 睡眠障碍
当GABA在下丘脑或脑干的功能被扰乱时，生物钟及睡眠节律可能受到影响。

神经生理特征

1. 伽马波（30–80Hz）减少
PV+抑制性中间神经元活动下降会导致高频脑波（伽马波）降低，使信息处理效率下降。

2. GABA极性转换延迟或异常
神经网络失去同步性，“巨大去极化电位（GDPs）”等异常活动持续存在。

3. 脑电（EEG）模式异常
ASD个体的EEG频谱往往波动更大，伽马频段一致性降低。

性别及脑区差异

• 女童的GABA极性转换更早
  这被认为部分解释了ASD的性别差异。
  
• 脑区特异性
  不同脑区的GABA相关标记物及氯离子转运蛋白异常表现不同，如前扣带皮质、海马体、视觉皮质等。
  

综合来看，GABA功能异常相关症状往往由发育时序的错位及脑区脆弱性的叠加所致。抑制不足（disinhibition）是这些多样症状的核心机制。

---

检查与诊断｜Testing & Diagnosis

目前，自闭症谱系障碍（ASD）的诊断主要基于临床观察与行为评估。国际上通常依据《DSM-5（精神障碍诊断与统计手册第5版）》的标准，确认社会交往障碍及有限、重复性行为或兴趣的存在。

随着研究进展，科学家尝试通过生物标志物进行分层（stratification），为未来的精准医学（precision medicine）打下基础。

脑影像与神经生理标志物

磁共振波谱（Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS）
这是一种无创检测技术，可量化特定脑区的GABA浓度。ASD研究显示，在前扣带皮质、前额叶皮质及体感皮质区域，GABA/谷氨酸比值（GABA/glutamate ratio）有下降趋势，但结果随年龄和个体差异而异。

脑电图（Electroencephalography, EEG）
EEG研究发现，ASD个体常表现出伽马波幅度降低、频谱斜率异常及E/I平衡波动增加等模式。这些指标未来可能成为分型或疗效预测的工具。

双眼视野竞争实验（Binocular Rivalry Paradigm）
ASD个体的视觉处理速度与GABA浓度之间的相关性减弱，提示视觉皮质的抑制功能失衡。

解剖学与遗传学发现

尸检脑组织研究发现：

• PV+抑制性中间神经元数量减少
  
• GABA合成酶GAD65/67下降
  
• KCC2或GABA受体基因的表观遗传下调
  

这些都指向抑制性神经传递的降低。

虽然基因检测不是ASD诊断的常规步骤，但部分病例可发现：

• 单基因突变：MECP2、FMR1、SHANK3
  
• GABA相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）：如GABRB3、GABRA5、SLC12A5
  
• 染色体结构变化（拷贝数变异，CNVs）：如Dup15q综合征
  

这些信息有助于诊断综合征性ASD，并指导个体化治疗。

---

治疗与管理｜Treatment & Management

目前针对自闭症谱系障碍（ASD）的药物有限，主要集中在处理伴随症状，如易激惹、癫痫或睡眠障碍。

然而，近年来针对GABA功能异常及氯离子稳态失衡的治疗探索快速发展，从动物实验到临床试验均有涉及。

1. 针对氯离子转运体的治疗

布美他尼（Bumetanide）
布美他尼是一种选择性抑制NKCC1（钠-钾-氯共转运体1）的利尿剂，可降低神经细胞内Cl⁻浓度，从而帮助GABA从“兴奋性”向“抑制性”转换。

• 动物模型：改善行为与神经网络异常。
  
• 临床研究：小规模试验表明部分儿童症状有改善，尤其是伴随EEG异常或炎症指标升高的个体。
  
• 局限性：血脑屏障通透性弱，副作用包括低钾血症、脱水，需严格监测。
  

KCC2激活剂
尚处于前临床阶段，如CLP257等药物有望增强Cl⁻外排，恢复GABA的抑制作用，并改善突触可塑性。

2. 调节GABA受体的药物

GABA-A受体激动剂或调节剂
如Gaboxadol或苯二氮䓬类药物，可增强GABA的持续性抑制（tonic inhibition），但疗效个体差异大，有的患者会出现嗜睡，有的则焦虑加剧。

GABA-B受体激动剂（如巴克洛芬，Baclofen）
动物模型显示可减少重复行为并改善脑电活动，临床前景被看好。

3. 针对分子通路的治疗

PI3K–AKT–mTOR通路调控
在结节性硬化症或PTEN突变相关的ASD病例中，雷帕霉素衍生物（如依维莫司）可改善E/I平衡及网络同步性。

BDNF–TrkB通路调控
通过刺激此通路，可促进KCC2表达，帮助GABA极性转换。

4. 基因与细胞治疗

基因治疗
在Rett综合征模型中，重新激活MECP2基因可部分恢复GABA传递及行为功能。

细胞治疗
将胚胎内侧神经节区（MGE）来源的中间神经元移植至模型动物脑中，能够恢复抑制功能与社交行为。

5. 非药物干预

感官刺激丰富化（sensory enrichment）
动物实验表明，通过增加环境刺激，可促进KCC2表达并恢复抑制性神经功能。

其他方法
饮食控制、运动训练，以及经颅直流刺激（tDCS）或经颅磁刺激（TMS）等神经调控方法，也在研究探索阶段。

---

预后｜Prognosis

自闭症谱系障碍（ASD）的预后差异很大，与GABA功能及神经回路异常的发生时间和程度密切相关。

有利因素

• GABA极性转换发生时得到早期支持
  
• 无明显智力障碍或语言障碍
  
• 明确的基因背景，如KCC2/NKCC1失衡，可针对性应用布美他尼等药物
  

持续困难的风险因素

• GABA极性转换显著延迟或缺失，导致神经回路结构永久错配
  
• 伴癫痫的ASD（如Rett、Dravet）往往症状更重
  
• 青春期后的激素变化、环境压力或慢性炎症可能进一步影响GABA系统
  

神经可塑性与补偿力

尽管存在早期功能障碍，大脑具备恢复和补偿能力。通过经验学习，患者可建立替代性神经通路并适应社会生活。适当的支持和环境干预可显著增强这种可塑性。

---

结论｜Conclusion

深入理解GABA这一神经递质的机制，是揭开ASD等复杂神经发育障碍机制的关键。GABA受体、氯离子转运体及PI3K–AKT–mTOR通路相互协作，维持微妙的兴奋与抑制平衡。然而，这种平衡极易被时间微差、基因变异或炎症反应打破。

研究表明，这并非“注定的命运”，而是脆弱与恢复力的角力。即便GABA未能顺利转为抑制性，或中间神经元迁移出现障碍，大脑也会尝试寻找新的路径以实现适应。

重要的是，功能表面正常并不意味着个体不需要支持。支持需求不应仅仅通过症状表象来衡量，每一段发展经历都值得关注与理解。

人类神经系统复杂而脆弱，却又惊人地灵活。在这种微妙的平衡中，人类能够感知、学习、爱与赋予意义。哪怕平衡有偏差，这也不意味着失去了发展的可能。

---

参考文献｜References

• Topchiy, Irina, et al. “GABA System as the Cause and Effect in Early Development”. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, vol. 161, Jun. 2024, p. 105651. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2024.105651.
  
• Bruni, Oliviero, et al. “Herbal Remedies and Their Possible Effect on the GABAergic System and Sleep”. Nutrients, vol. 13, no. 2, Feb. 2021, p. 530. https://doi.org/10.3390/nu13020530.
  
• Tang, X., Jaenisch, R. & Sur, M. “The role of GABAergic signalling in neurodevelopmental disorders”. Nat Rev Neurosci 22, 290–307 (2021). https://doi.org/10.1038/s41583-021-00443-x.
  
• Zhao, Haisheng, et al. “GABAergic System Dysfunction in Autism Spectrum Disorders”. Frontiers in Cell and Developmental Biology, vol. 9, Feb. 2022, p. 781327. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.781327.
  
• Cherubini, Enrico, et al. “Dysregulation of GABAergic Signaling in Neurodevelopmental Disorders: Targeting Cation-Chloride Co-Transporters to Re-Establish a Proper E/I Balance”. Frontiers in Cellular Neuroscience, vol. 15, Jan. 2022, p. 813441. https://doi.org/10.3389/fncel.2021.813441.
  
• Ferranti, Anthony S., et al. “Novel Pharmacological Targets for GABAergic Dysfunction in ADHD”. Neuropharmacology, vol. 249, May 2024, p. 109897. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2024.109897.
  
• Giniatullin, Rashid, and Enrico Cherubini. “Gabaergic Signalling in Autism Spectrum Disorders (ASD): Role of Glial Cells and Therapeutic Perspectives”. Brain, Behavior, and Immunity, vol. 129, Oct. 2025, pp. 681–89. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.07.003.
  
• Peerboom, Carlijn, and Corette J. Wierenga. “The Postnatal GABA Shift: A Developmental Perspective”. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, vol. 124, May 2021, pp. 179–92. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.01.024.
  

---

术语解释｜Helpful Terms

NKCC1（SLC12A2）
将Cl⁻运入神经细胞的转运体，胎儿及新生儿期大量表达，使GABA在该阶段呈兴奋性。

自闭谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）
一种神经发育模式不同的状态，社会交往、感官处理、兴趣或行为模式有显著差异。症状表现和程度差异极大，智力水平及语言能力范围广泛。

神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorder）
涉及脑发育过程异常的一类疾病，包括ASD、注意缺陷多动障碍（ADHD）、智力发育障碍等，由遗传、环境及其他多种因素共同作用。

GABA（γ-氨基丁酸，Gamma-Amino Butyric Acid）
一种让神经活动安定的抑制性神经递质。在儿童早期发育中会暂时具有兴奋作用，随着成长转变为抑制功能。

抑制性神经递质（Inhibitory Neurotransmitter）
抑制神经活动的化学物质，GABA是典型代表，可防止过度兴奋，维持大脑平衡。

兴奋—抑制平衡（Excitation/Inhibition Balance, E/I平衡）
指神经活动兴奋与抑制的动态平衡。失衡会导致感官过敏、睡眠紊乱或易发生癫痫。

GABA极性转换（GABA Polarity Shift）
GABA作用随发育从兴奋性转为抑制性的过程。若时机延迟或转换异常，会影响神经回路的形成与发育表现。

氯离子转运体（Chloride Transporter）
调控神经细胞内外Cl⁻浓度的蛋白。KCC2负责Cl⁻外排，NKCC1负责Cl⁻输入，直接参与GABA极性转换。

KCC2（SLC12A5）
将Cl⁻排出神经细胞的转运体，随发育增加，是GABA转向抑制功能所必需的。