一次性高シュウ酸尿症1型【AGXT】

遺伝子領域 | Implicated Genomic Region

AGXT

関連遺伝子：AGXT（アラニン・グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ：Alanine–glyoxylate aminotransferase）
染色体上の位置：第2染色体長腕37.3領域（2q37.3）
HGNC ID：HGNC:341
タンパク質産物：AGT酵素（AGT：Alanine–glyoxylate aminotransferase）
存在場所：肝臓のペルオキシソーム（細胞内で有害物質を分解する場所）
主な役割：グリオキシル酸（glyoxylate）という物質を無害なアミノ酸の一つであるグリシン（glycine）に変える働きをします

AGXT遺伝子は、肝臓の細胞内にある「ペルオキシソーム」という小さな構造に存在するAGTという酵素を作るための設計図です。この酵素は、体内で自然にできるグリオキシル酸という代謝物を、体にとって有用なグリシンに変える働きをしています。しかし、この遺伝子に異常があると、グリオキシル酸が正しく処理されず、体に有害な「シュウ酸（oxalate）」に変わってしまいます。

疾患名 | Disorder

一次性高シュウ酸尿症1型（Primary Hyperoxaluria Type 1、略称 PH1）

この病気は、肝臓の代謝酵素に関わる遺伝子異常によって起こる、非常にまれな体質性（先天性）の代謝異常症です。

概要 | Overview

一次性高シュウ酸尿症1型（PH1）は、生まれつき（遺伝性）の非常にまれな病気で、体内で「シュウ酸（oxalate）」という物質が異常にたくさん作られてしまう代謝性疾患（metabolic disorder）です。

本来、肝臓ではグリオキシル酸（glyoxylate）という物質を、酵素AGTの働きによって安全なグリシンに変える仕組みがあります。しかし、PH1ではこの酵素の働きが弱かったり、全くなかったりするため、グリオキシル酸が「シュウ酸」という物質に変わりすぎてしまいます。

シュウ酸は体の中で分解されず、腎臓（じんぞう）から尿として出すしかありません。このため、余ったシュウ酸が体の中でカルシウムと結びつき、「シュウ酸カルシウム（calcium oxalate）」という結晶になります。これは、腎臓結石（じんぞうけっせき）や腎臓の石灰化（ネフロカルシノーシス）、さらに進行すると全身の臓器にシュウ酸がたまる「全身性シュウ酸症（systemic oxalosis）」を引き起こします。

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疫学 | Epidemiology

• 推定される有病率：人口10万人あたり1人〜150万人あたり1人程度（地域差あり）
• PHの中でPH1が占める割合：約80％
• 発症しやすい地域：北アフリカ、中東、カナリア諸島など（血縁婚などによる遺伝子の偏りが影響）
• 小児の末期腎不全（ESKD：End-stage kidney disease）原因の約10％を占める地域もあり

PH1は、診断されにくい疾患であり、特に成人期に発症するケースでは尿路結石（じんぞうけっせき）や慢性腎臓病（CKD：Chronic Kidney Disease）と誤認されやすいため、見逃されることが少なくありません。

病因 | Etiology

PH1は、AGXTという遺伝子の両方のコピー（常染色体劣性遺伝）に病的な変異があることによって起こります。

現在までに200種類以上のAGXT遺伝子の病的変異が報告されており、次のような変化が見られます：

• ミスセンス変異（酵素の一部だけが間違って作られる）
• ナンセンス変異（途中で作るのをやめてしまう）
• スプライス部位変異（遺伝子情報のつなぎ方の異常）
• フレームシフト変異（全体の読み取りが狂う）

よく知られた変異と特徴：

• p.Gly170Arg変異：比較的軽症で、ビタミンB6（ピリドキシン）に反応しやすい
• p.Phe152Ile変異：同じくビタミンB6に反応することがある
• p.Ile244Thr変異：モロッコやカナリア諸島で多く報告されている

これらの変異によってAGT酵素が：

• 正しく折りたためなくなる
• 正しい場所（ペルオキシソーム）に届かない
• 安定して存在できず壊されやすくなる
• 活性（働き）を失う

といった問題を起こします。

症状 | Symptoms

PH1の症状は、年齢や病状の進行度によって大きく異なります。

乳児期の症状（生後12ヶ月未満）

• 発育不良（体重が増えない、元気がない）
• 腎臓の石灰沈着（ネフロカルシノーシス）
• 急速に進行する末期腎不全（ESKD）

小児・思春期の症状

• 繰り返す腎臓結石（じんぞうけっせき）
• 血尿（尿に血が混じる）
• 尿路感染症

成人期の症状

• 繰り返す腎結石（長年診断されないことも）
• 慢性腎臓病（CKD）が進行して発見されるケース

全身性シュウ酸症（systemic oxalosis）の影響

• 骨：骨のもろさ、骨折、発育遅延
• 目：網膜の線維化、視力低下
• 心臓：心筋症、不整脈
• 血管・末梢神経：壊疽（えそ）、しびれ、循環不全
• 骨髄：血球減少（貧血や免疫力の低下）

検査・診断 | Testing & Diagnosis

病気を疑うポイント

• 小児や若年で繰り返すカルシウム結石
• 腎エコーでネフロカルシノーシスが見つかる
• 原因不明の慢性腎臓病（CKD）
• 家族内に同様の病気がある
  

検査項目

• 24時間尿中シュウ酸（尿が出る人）：0.5 mmol/1.73m²/日以上で診断の手がかり
• 血中シュウ酸（進行した腎障害の人）：50 µmol/L以上で強く疑われる
• 尿中グリコール酸：参考になるが診断の決め手にはならない
• 結石成分分析：主にシュウ酸カルシウムモノハイドレートであることが多い

遺伝子検査

• AGXT遺伝子の両方に病的変異があれば確定診断
• マルチ遺伝子パネル（PH1〜PH3の鑑別にも有用）
• 検出率は97％以上と高精度

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治療法と管理 | Treatment & Management

ビタミンB6（ピリドキシン）療法

• AGT酵素の働きを改善する可能性あり
• 特にp.G170Rやp.F152I変異に有効
• 用量：5〜10 mg/kg/日
• 有効性の目安：尿中シュウ酸が30％以上減少

RNA干渉（RNAi）治療

ルマシラン（Lumasiran）

• グリコール酸オキシダーゼ（GO）を抑制
• 全年齢で使用可能
• 尿・血中シュウ酸を約65％減少

ネドシラン（Nedosiran）

• LDHA（乳酸デヒドロゲナーゼA）を抑制
• 9歳以上・腎機能が保たれている人に使用
• PH2やPH3への効果はまだ研究段階

移植治療

• 肝臓移植：酵素の欠損を根本的に治す
• 同時肝腎移植（CLKT）：末期腎不全では推奨
• 腎移植のみ：ビタミンB6反応が明確な患者に限定
  

支持療法

• 水分補給：尿量を1日2〜3 L/1.73m²以上に保つ
• クエン酸療法：シュウ酸カルシウムの結晶化を防ぐ
• 食事：ビタミンCや高シュウ酸食品の過剰摂取を避ける
• 腎毒性薬剤を回避：NSAIDs、ループ利尿薬など

透析

• 血中シュウ酸が高値（30〜45 µmol/L超）なら導入検討
• 週4回以上の血液透析が必要なことも
• あくまで移植までの「つなぎ」としての役割

予後 | Prognosis

• 乳児期発症：進行が早く、診断や治療が遅れると重い経過に
• ビタミンB6反応例：腎不全を遅らせられる可能性
• RNAi療法導入例：移植が不要になる例も増加中

早期診断と適切な治療が行われれば、長期的な腎機能の維持や生活の質の向上が可能です。

引用文献｜References

• Milliner DS, Harris PC, Sas DJ, et al. Primary Hyperoxaluria Type 1. 2002 Jun 19 [Updated 2024 Aug 15]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1283/
• Fargue, Sonia, and Cécile Acquaviva Bourdain. ‘Primary Hyperoxaluria Type 1: Pathophysiology and Genetics’. Clinical Kidney Journal, vol. 15, no. Supplement_1, May 2022, pp. i4–8. DOI.org (Crossref), https://doi.org/10.1093/ckj/sfab217.
• Wannous, H. Primary hyperoxaluria type 1 in children: clinical and laboratory manifestations and outcome. Pediatr Nephrol 38, 2643–2648 (2023). https://doi.org/10.1007/s00467-023-05917-x
• Hoppe, B., Martin-Higueras, C. Improving Treatment Options for Primary Hyperoxaluria. Drugs 82, 1077–1094 (2022). https://doi.org/10.1007/s40265-022-01735-x
• Gupta, Asheeta, et al. ‘Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1’. Clinical Kidney Journal, vol. 15, no. Supplement_1, May 2022, pp. i9–13. DOI.org (Crossref), https://doi.org/10.1093/ckj/sfab232.
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• Perez G, Barber GP, Benet-Pages A, Casper J, Clawson H, Diekhans M, Fischer C, Gonzalez JN, Hinrichs AS, Lee CM, Nassar LR, Raney BJ, Speir ML, van Baren MJ, Vaske CJ, Haussler D, Kent WJ, Haeussler M. The UCSC Genome Browser database: 2025 update. Nucleic Acids Res. 2025 Jan 6;53(D1):D1243-D1249. doi: 10.1093/nar/gkae974. PMID: 39460617; PMCID: PMC11701590.

キーワード｜Keywords

^{一次性高シュウ酸尿症, PH1, AGXT, アラニン・グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ, シュウ酸, グリオキシル酸代謝, 尿路結石, ネフロカルシノーシス, 全身性シュウ酸症, カルシウムシュウ酸, ビタミンB6, ピリドキシン, RNA干渉, ルマシラン, ネドシラン, 肝移植, 腎移植, 末期腎不全, 常染色体劣性遺伝, 代謝性疾患, 遺伝子診断}