概要
急性反復性ミオグロビン尿症は、発熱などをきっかけに筋肉が急に壊れる「横紋筋融解症」を、幼いころから何度もくり返す病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、LPIN1（2p25.1）遺伝子の変化が原因となります。
壊れた筋肉から出る「ミオグロビン」という色素が尿に出るため、尿が赤褐色〜コーラ色になることが名前の由来です。多くは5〜6歳までの幼児期に最初の発作を起こし、発作のない時期にはほとんど症状がありません。
発作そのものは重く、血液中のカリウムが急に上がって心臓のリズムが乱れたり、腎臓のはたらきが落ちたりして、命にかかわることがあります。LPIN1 遺伝子の変化は、幼児期に起こる重い横紋筋融解症の主な原因のひとつと考えられています。
原因
LPIN1 は、「リピン1」という酵素の設計図です。リピン1は、細胞のなかで脂質（あぶら）をつくり変える工程のひとつを受け持ち、筋肉の細胞膜や、エネルギーのもとになる脂肪の代謝を支えています。
リピン1がはたらかないと、ふだんは問題がなくても、発熱や絶食などで筋肉に強い負担がかかったときに、筋肉の細胞が持ちこたえられずに壊れてしまいます。なぜ発作のときだけ症状が出るのか、くわしいしくみはまだ研究が続いています。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 発作のきっかけ：かぜなどによる発熱がもっとも多く、ほかに長い絶食、麻酔、激しい運動などがあります
- 強い筋肉の痛みと脱力：足や腕が痛くて動かせない、歩けなくなる
- 赤褐色〜コーラ色の尿（ミオグロビン尿）
- 血液検査でのCK（クレアチンキナーゼ）の著しい上昇：正常の数百倍以上になることもあります
- 高カリウム血症による不整脈：発作のときにもっとも注意が必要な合併症です
- 急性腎障害
- 発作と発作のあいだは、筋力も検査値もほぼ正常に戻ります。ただし運動のあとに筋肉痛が出やすい方もいます
検査・診断
発熱にともなう筋肉の痛み、赤褐色の尿、血液中のCKの著しい上昇から横紋筋融解症と診断されます。幼い子どもで横紋筋融解症をくり返す場合には、生まれつきの代謝の病気を考えて原因を調べます。
似た症状は脂肪酸の代謝異常症など別の病気でも起こるため、血液や尿の代謝検査とあわせて遺伝学的検査で確定します。この病気では LPIN1 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。原因がわかると、発作を防ぐための具体的な備えや、次のお子さまの見通しをお伝えしやすくなります。
治療
現時点で、この病気そのものを治す治療は確立していません。治療の中心は、発作を起こしにくくする日ごろの工夫と、発作が起きたときにすばやく対処することです。
- 発熱時の早めの対応：熱を下げ、水分と糖分をしっかりとり、絶食の状態をつくらないようにします
- 発作時の入院治療：ブドウ糖を含む点滴を十分に行い、カリウムや腎臓のはたらき、心電図を注意深く見守ります
- 緊急時の連絡票：病名と対応方法を書いたものを持ち歩き、受診先にすぐ伝えられるようにします
- 手術・麻酔の前の申し出：麻酔の方法や絶食時間に配慮が必要です
- 新しい治療の研究：発作を抑える薬の候補が報告されていますが、まだ研究段階です
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる LPIN1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、LPIN1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
LPIN1 がコードするリピン1は、ホスファチジン酸をジアシルグリセロールへ変換するMg²⁺依存性ホスファチジン酸ホスファターゼ（PAP1）であり、トリアシルグリセロールおよびリン脂質合成の要となる。加えて核内では PGC-1α／PPARα の転写共役因子として脂肪酸酸化遺伝子の発現にも関与する。骨格筋で発現が高く、欠損により筋細胞内のホスファチジン酸・リゾリン脂質の蓄積、ミトコンドリア機能障害、小胞体ストレスなどが生じると考えられている。
2008年に Zeharia らが小児期反復性ミオグロビン尿症の原因として報告した。初発は多くが6歳未満で、発熱を主な誘因としてCKが数万〜数十万 IU/L に達する重症横紋筋融解を起こし、発作時の死亡率は約3分の1と報告されている。欧州系集団ではエクソン18を含む欠失（c.2295-866_2410-30del）が高頻度にみられる。ヘテロ接合体保因者の一部で運動誘発性筋痛やスタチン関連ミオパチーとの関連が指摘されているが、確立していない。なお、マウスの Lpin1 欠損（fld マウス）は脂肪異栄養症を呈するが、ヒトの LPIN1 両アレル変異では脂肪異栄養症はみられず、筋症状が主体である点に注意を要する。
鑑別としては、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症（CPT2）、極長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（ACADVL）、ミトコンドリア三頭酵素欠損症（HADHA/HADHB）、RYR1 関連横紋筋融解症、TANGO2 関連疾患、筋型糖原病（PYGM など）が挙がる。脂肪酸酸化異常症ではアシルカルニチン分析で異常を示すことが多いが、LPIN1 欠損症では通常異常がなく、遺伝子解析が診断の決め手となる。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。キャリアであるお父さま・お母さまご自身には、通常は目立った症状はありません。
Q. 生まれたときから症状がありますか。
A. 生まれたときには症状がなく、多くは幼児期にかぜなどで熱が出たときに、最初の発作で気づかれます。妊娠中の超音波検査で見つかる病気ではないため、出生前に知るには遺伝子の検査が必要です。
Q. 発作を防ぐために家庭でできることはありますか。
A. 熱が出たときに早めに受診し、水分と糖分をとって長い絶食を避けることが大切です。尿の色が濃くなった、手足を痛がって動かさないといった変化があれば、すぐに医療機関を受診してください。主治医と事前に対応を決めておくと安心です。
Q. 大人になっても発作は続きますか。
A. 成長とともに発作の回数が減る方もいますが、成人になってから発作を起こした例も報告されています。発作のない時期はふだんどおりに生活できることが多く、きっかけを避ける工夫を続けることが勧められます。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Zeharia A, Shaag A, Houtkooper RH, et al. Mutations in LPIN1 cause recurrent acute myoglobinuria in childhood. Am J Hum Genet. 2008;83(4):489-494.
- Michot C, Hubert L, Brivet M, et al. LPIN1 gene mutations: a major cause of severe rhabdomyolysis in early childhood. Hum Mutat. 2010;31(7):E1564-E1573.
- Michot C, Hubert L, Romero NB, et al. Study of LPIN1, LPIN2 and LPIN3 in rhabdomyolysis and exercise-induced myalgia. J Inherit Metab Dis. 2012;35(6):1119-1128.
- OMIM #268200 Myoglobinuria, acute recurrent, autosomal recessive. Online Mendelian Inheritance in Man.
- OMIM *605518 Lipin 1; LPIN1. Online Mendelian Inheritance in Man.
