概要
常染色体潜性先天性魚鱗癬9型は、皮膚のいちばん外側にある「バリア」がうまくつくれないために、全身の皮膚が乾燥してうろこ状になる病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、CERS3（15q26.3）遺伝子の変化が原因となります。
皮膚のいちばん外側（角層）は、レンガ（角質細胞）とモルタル（脂質）でできた壁にたとえられます。この壁が水分の蒸発を防ぎ、外からの刺激や細菌の侵入を防いでいます。モルタルにあたる脂質がうまくつくれないと、壁がすき間だらけになり、水分が逃げてしまいます。皮膚はそれを補おうと厚く硬くなり、うろこ状の見た目になります。
常染色体潜性先天性魚鱗癬9型では、生後まもなくからの全身のうろこと乾燥がみられます。この型では、うろこは比較的細かく、赤みは軽いことが多いとされます。手のひらと足の裏の角化、皮膚のバリアが弱いことによる水分の喪失と感染しやすさが問題になります。
原因
CERS3（セラミド合成酵素3）は、皮膚のバリアの主役である「セラミド」をつくる酵素です。
皮膚のバリアの主役は、「アシルセラミド」という特殊な脂です。ふつうのセラミドよりずっと長い脂肪酸をもち、角質細胞の表面に結合して壁の骨組みをつくります。常染色体潜性先天性魚鱗癬の原因遺伝子の多くは、このアシルセラミドをつくる工程のどこかを担っています。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- コロジオン児：生まれたとき、全身が透明で光沢のある膜に包まれています。膜は数週間ではがれます
- 全身のうろこ状の皮膚：大きな板状（葉状魚鱗癬）から細かいもの（紅皮症型）まで型により異なります
- 皮膚の赤み（紅皮症）
- まぶたが外側にめくれる（眼瞼外反）：角膜が乾燥しやすくなるため眼科的な管理が必要です
- 耳や口のまわりの引きつれ
- 手のひら・足の裏の角化、指の関節の動かしにくさ
- 汗をかきにくい：暑さに弱く、夏場のうつ熱に注意が必要です
- 髪が細い・抜けやすい、爪の変形
- 新生児期は、水分の喪失・体温の低下・感染に注意が必要です
検査・診断
生まれたときの様子（コロジオン児）と皮膚の所見から臨床的に疑います。皮膚生検で角層の肥厚を確認し、電子顕微鏡でラメラ顆粒や脂質構造の異常をみることがあります。確定診断は遺伝学的検査で行い、常染色体潜性先天性魚鱗癬9型では CERS3 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。
原因遺伝子が分かると、経過の見通しやレチノイド治療への反応の予測に役立ちます。また、症候群性の魚鱗癬（シェーグレン・ラルソン症候群、ネザートン症候群、コンラディ・ヒューネルマン症候群など）との区別も重要です。
治療
病気そのものを治す治療はありませんが、毎日のスキンケアで皮膚の状態を大きく改善できます。
- 保湿：治療の基本です。入浴後すぐに、1日数回、たっぷり塗ります。尿素製剤、白色ワセリン、ヘパリン類似物質などを使い分けます
- 角質溶解薬：尿素、サリチル酸、乳酸など。（広い範囲へのサリチル酸は、乳幼児では中毒の危険があるため注意します）
- ビタミンA誘導体（レチノイド）の内服：重症例で用いられます。催奇形性があるため、妊娠可能な方には厳格な避妊が必要です
- 眼瞼外反への対応：人工涙液、眼軟膏、必要に応じて手術
- 体温の管理：夏場の空調、こまめな水分補給
- 感染症の予防と早期治療、爪や髪の手入れ
- 新生児期は保育器での湿度・体温・水分の管理
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる CERS3 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の2つの検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、CERS3 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
キャリアスクリーニングテスト（228種類）
常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患は、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。キャリアスクリーニングテストでは、ご夫婦がこの疾患のキャリアかどうかを頬の内側の粘膜から調べ、お子さまに受け継がれる可能性を、妊娠前や出生前に予測することができます。
検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト228 のページをご覧ください。
専門的な解説
常染色体潜性先天性魚鱗癬（ARCI）は非症候性遺伝性魚鱗癬のうち潜性遺伝形式をとる群で、臨床的に①道化師様魚鱗癬（HI）、②葉状魚鱗癬（LI）、③先天性魚鱗癬様紅皮症（CIE）に分けられるが、遺伝子型と臨床型の対応は厳密ではない。原因遺伝子はTGM1、ABCA12、ALOX12B、ALOXE3、NIPAL4、CYP4F22、PNPLA1、CERS3、LIPN、SDR9C7、SULT2B1 などが知られる。
CERS3（15q26.3）は表皮特異的なセラミド合成酵素で、超長鎖（C26以上）のスフィンゴ脂質をアシル化してセラミドを産生する。産物であるアシルセラミドは角層間脂質ラメラの主要構成成分であり、経表皮水分喪失（TEWL）の抑制に決定的な役割を果たす。Cers3欠損マウスは出生直後に脱水で死亡することから、ヒトでも新生児期の水分・電解質管理が重要である。CYP4F22・PNPLA1・ABCA12 とともに「アシルセラミド経路のARCI」という生化学的に一貫したサブグループを形成する。
病態の中心はアシルセラミドを介した「角質細胞脂質エンベロープ（CLE）」の形成不全であり、ALOX12B／ALOXE3（リポキシゲナーゼ）、CYP4F22（ω水酸化）、PNPLA1（ω-Oアシル転移）、CERS3（セラミド合成）、ABCA12（ラメラ顆粒への輸送）が一本の生合成経路上に並ぶ。一方TGM1 はタンパク質架橋（CE形成）を担い、経路としては別系統である。鑑別としては、症候群性魚鱗癬（シェーグレン・ラルソン症候群＝ALDH3A2：痙性対麻痺と黄斑の輝点、ネザートン症候群＝SPINK5：竹節状毛髪とアトピー、コンラディ・ヒューネルマン症候群）を必ず除外する。
よくある質問
Q. どのくらいの頻度で起こる病気ですか。
A. 常染色体潜性先天性魚鱗癬全体で、出生10万人から20万人に1人程度とされます。そのなかで個々の遺伝子による型は、さらにまれです。
Q. 保湿はどれくらい続ける必要がありますか。
A. 生涯にわたって続ける必要があります。ただし、続けることで皮膚の状態は大きく改善し、つっぱり感やかゆみも軽くなります。ご本人が続けやすい薬剤や塗り方を、皮膚科医と一緒に見つけていくことが大切です。
Q. 学校生活で気をつけることはありますか。
A. 体温が上がりすぎないようにする配慮が必要です。体育や屋外活動のときは、休憩・水分補給・日陰の利用について学校と事前に相談しておくとよいでしょう。また、見た目についての理解を周囲に得ることも大切です。
Q. 保湿はどのくらいすればよいですか。
A. この病気では皮膚から水分が逃げやすいため、1日に何度も保湿することが基本の治療になります。入浴後すぐの保湿がとくに大切です。
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。正確な見通しは遺伝カウンセリングでご確認ください。
参考文献
- Oji V, Tadini G, Akiyama M, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze 2009. J Am Acad Dermatol. 2010;63(4):607-641.
- Akiyama M. Corneocyte lipid envelope (CLE), the key structure for skin barrier function and ichthyosis pathogenesis. J Dermatol Sci. 2017;88(1):3-9.
- Vahlquist A, Fischer J, Törmä H. Inherited nonsyndromic ichthyoses: an update on pathophysiology, diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol. 2018;19(1):51-66.
- Eckl KM, Tidhar R, Thiele H, et al. Impaired epidermal ceramide synthesis causes autosomal recessive congenital ichthyosis and reveals the importance of ceramide acyl chain length. J Invest Dermatol. 2013;133(9):2202-2211.
