概要
ジュベール症候群3型（Joubert Syndrome 3）は、脳の一部である小脳と脳幹の形が生まれつき異なるために、体のバランスや呼吸、眼の動きに影響が出る病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、AHI1 遺伝子の変化が原因となります。
頭のMRIで見られる特徴的な形は「臼歯徴候（molar tooth sign）」と呼ばれ、診断の決め手になります。AHI1 による型では、目の網膜に症状が出やすいことが知られています。
原因
AHI1 遺伝子は、細胞の表面にある「一次繊毛」という小さなアンテナの根もと（基底部）ではたらくたんぱく質の設計図です。一次繊毛は、細胞が周囲の信号を受け取るために使われます。
この遺伝子に変化があると繊毛のはたらきが損なわれ、脳や目、腎臓などの発生に影響が出ます。こうした病気のグループを「繊毛病（シリオパチー）」と呼びます。
症状
- 赤ちゃんのころの筋緊張の低下（体がやわらかい）
- 発達の遅れ、知的障害（程度には幅があります）
- 歩くときのふらつき（失調）
- 新生児期の呼吸の乱れ（速い呼吸と無呼吸をくり返す）
- 眼球の動きの異常（眼球運動失行）
- 網膜の変性（AHI1型で多く、視力の低下につながります）
- 腎臓の病気（腎嚢胞、腎機能の低下）を伴うことがある
- 頭部MRIでの臼歯徴候
検査・診断
頭部MRIで臼歯徴候を確認することが診断の中心です。ジュベール症候群には40以上の原因遺伝子が知られているため、どの型かを知るには遺伝学的検査が必要です。AHI1 遺伝子の解析によって3型と確定します。
治療
- 根本的に治す方法は確立していません
- 理学療法・作業療法・言語療法による発達の支援
- 新生児期の呼吸の乱れに対する見守りと、必要に応じた呼吸の管理
- 眼科での定期的な診察（網膜の変性を早く見つけるため）
- 腎臓のはたらきを定期的に確認する
- てんかんがある場合は抗てんかん薬
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる AHI1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の2つの検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、AHI1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
キャリアスクリーニングテスト（228種類）
常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患は、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。キャリアスクリーニングテストでは、ご夫婦がこの疾患のキャリアかどうかを頬の内側の粘膜から調べ、お子さまに受け継がれる可能性を、妊娠前や出生前に予測することができます。
検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト228 のページをご覧ください。
専門的な解説
ジュベール症候群3型は AHI1（6q23.3）の両アレル変異により生じる。AHI1がコードする Jouberin は、一次繊毛の基底小体および遷移帯に局在し、繊毛形成とWntシグナル伝達の調節に関与する。
ジュベール症候群は現在40以上の責任遺伝子が同定されている遺伝的異質性の高い疾患群で、共通所見は頭部MRIにおける molar tooth sign（上小脳脚の肥厚・延長、深い脚間窩、小脳虫部低形成）である。
AHI1 変異例では網膜ジストロフィーの合併頻度が高く（報告により60〜80%）、JS-retinal disease（旧称 CORS）の表現型をとる。腎病変（腎癆）の合併は他遺伝子型（NPHP1、CEP290など）に比べて少ないとされる。
繊毛病としての位置づけから、Meckel症候群、Bardet-Biedl症候群、腎癆・Senior-Løken症候群などとの表現型の重複がある。原因遺伝子の同定は、合併症のサーベイランス計画と予後の見通しに直結するため臨床的意義が大きい。
よくある質問
Q. MRIの「臼歯徴候」とは何ですか？
A. 脳幹と小脳の形が、上から見ると奥歯（臼歯）のように見える所見です。ジュベール症候群に特徴的で、診断の決め手になります。
Q. 目の検査は必要ですか？
A. AHI1 が原因の型では、網膜の変性を伴うことが多いと報告されています。定期的な眼科の診察をおすすめします。
Q. 発達はどのくらい進みますか？
A. お子さまによって幅があります。理学療法や作業療法などの支援を早くから続けることで、できることを増やしていけます。
Q. 腎臓は大丈夫でしょうか？
A. この型では腎臓の合併は比較的少ないとされますが、定期的に腎機能を確認しておくと安心です。
Q. 次の子も同じ病気になりますか？
A. 常染色体潜性（劣性）遺伝です。ご両親がどちらもキャリア（保因者）の場合、妊娠のたびに4分の1の確率です。
参考文献
- Ferland RJ, Eyaid W, Collura RV, et al. Abnormal cerebellar development and axonal decussation due to mutations in AHI1 in Joubert syndrome. Nat Genet. 2004;36(9):1008-1013.
- Dixon-Salazar T, Silhavy JL, Marsh SE, et al. Mutations in the AHI1 gene, encoding jouberin, cause Joubert syndrome with cortical polymicrogyria. Am J Hum Genet. 2004;75(6):979-987.
- Parisi MA, Glass I. Joubert Syndrome. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle.
- Bachmann-Gagescu R, Dempsey JC, Phelps IG, et al. Joubert syndrome: a model for untangling recessive disorders with extreme genetic heterogeneity. J Med Genet. 2015;52(8):514-522.
- OMIM #608629 Joubert syndrome 3
