概要
FAD合成酵素欠損症による脂質蓄積ミオパチーは、ビタミンB2（リボフラビン）からつくられる補酵素「FAD」が体内で十分につくれないために、脂肪をエネルギーに変える仕組みがうまくはたらかなくなる病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、FLAD1（1q21.3）遺伝子の変化が原因となります。
脂肪をうまく使えないため、筋肉の細胞のなかに脂肪のつぶ（脂肪滴）がたまり、筋力の低下や疲れやすさが起こります。これが「脂質蓄積ミオパチー」という名前の由来です。症状の重さは人によって大きく異なり、新生児期から命にかかわる重い型から、思春期・成人になって筋力低下で気づかれる軽い型までがあります。
この病気は、血液検査の結果などが「グルタル酸血症2型（マルチプルアシルCoA脱水素酵素欠損症、MADD）」とよく似ています。グルタル酸血症2型の多くは ETFA・ETFB・ETFDH という別の遺伝子が原因ですが、この病気は FAD そのものをつくる段階に原因がある点が特徴で、筋肉のエネルギー工場（ミトコンドリア）のはたらきが広く低下することがあります。また、一部の方では大量のビタミンB2の内服で症状が改善することが報告されています。
原因
FLAD1 は、ビタミンB2からつくられた「FMN」という物質を、補酵素の FAD（フラビンアデニンジヌクレオチド）に変える酵素（FAD合成酵素）の設計図です。
FAD は、脂肪酸を分解してエネルギーを取り出す酵素や、ミトコンドリアでエネルギーをつくる酵素の多くに欠かせない「部品」です。FAD 合成酵素がはたらかないと、これらの酵素がそろって力を発揮できなくなります。とくに心臓や手足の筋肉はエネルギー源として脂肪を多く使うため、影響を強く受けます。空腹や発熱などで体がたくさんのエネルギーを必要とするときに、症状が悪化しやすくなります。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
報告されている患者さんは世界でもまだ少なく、症状の幅は大きいとされています。主なものは次のとおりです。
- 筋力の低下：とくに体幹や手足のつけ根に近い筋肉が弱くなります
- 運動するとすぐ疲れる（運動不耐）、筋肉の痛み
- 新生児期・乳児期の重い型：筋緊張の低下（体がやわらかい）、哺乳不良、低血糖や代謝の急な悪化（代謝クリーゼ）、心筋症などがみられ、命にかかわることがあります
- 呼吸の筋力低下：重い場合には呼吸の補助が必要になります
- 背骨の曲がり（側弯）などを伴った報告もあります
- 遅れて発症する軽い型：小児期〜成人期に、筋力低下や疲れやすさで気づかれます
検査・診断
血液のアシルカルニチン分析で、さまざまな長さの脂肪酸由来の物質が高くなる、グルタル酸血症2型に似たパターンがみられます。尿の有機酸分析では、グルタル酸やエチルマロン酸などが増えることがあります。日本の新生児マススクリーニング（タンデムマス法）の対象であるグルタル酸血症2型と似た所見のため、新生児期に異常として見つかる可能性もあります。
筋生検では、筋線維のなかに脂肪滴がたまっている様子がみられ、ミトコンドリアの酵素活性の低下を伴うことがあります。
確定診断は遺伝学的検査で行い、この病気では FLAD1 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。似た症状を起こす遺伝子はほかにもいくつかあり、原因遺伝子を確定することは、治療方針や次のお子さまの見通しを考えるうえで大きな意味があります。
治療
現時点で、この病気を根本から治す治療は確立していません。ただし、大量のビタミンB2（リボフラビン）の内服で筋力や検査値が改善した例が報告されており、まず試みられることが多い治療です。一方で、遺伝子の変化の種類によっては効果が乏しい場合もあり、効き方には個人差があります。
- ビタミンB2（リボフラビン）の内服：効果があるかどうかを、症状と検査値で確かめながら続けます
- 空腹（絶食）を避ける：食事の間隔をあけすぎないようにし、体が脂肪に頼らずにすむようにします
- 体調をくずしたときの早めの対応：発熱・嘔吐で食べられないときは、早めに受診して点滴でブドウ糖を補います
- 食事療法：脂肪を控えめにし、炭水化物を中心にした食事が勧められることがあります
- カルニチンやコエンザイムQ10などの補充が検討されることもあります
- 心臓・呼吸の定期的な評価とリハビリテーション、ご家族への支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる FLAD1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、FLAD1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患は、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
FLAD1 は FAD 合成酵素（FADS）をコードし、FMN をアデニリル化して FAD を生成する、フラビン補酵素合成の最終段階を担う。FAD は電子伝達フラビンタンパク質（ETF）・ETF脱水素酵素、各種アシルCoA脱水素酵素、呼吸鎖複合体IIなど多数のフラボ酵素の補因子であり、欠損によりマルチプルアシルCoA脱水素酵素欠損（MADD）様の脂肪酸β酸化障害と、複合的な呼吸鎖機能低下が同時に生じうる。
Olsen らは2016年に FLAD1 両アレル変異例を多数まとめ、表現型が新生児期発症の致死的な型から成人期発症の軽症ミオパチーまで連続すること、また変異の種類によりリボフラビン反応性が異なることを示した。一部の変異では残存する短いアイソフォームなどにより一定の FADS 活性が保たれ、リボフラビン大量投与で補酵素の利用が改善しうると考えられている。一方、残存活性に乏しい例では反応が乏しく、早期死亡例も報告されている。現時点で FLAD1 には本症以外の明確に別個の疾患は確立していない。
鑑別としては、グルタル酸血症2型（ETFA・ETFB・ETFDH、とくにリボフラビン反応性の ETFDH 異常症）、リボフラビントランスポーター欠損症（SLC52A2・SLC52A3、ブラウン・ヴィアレット・ヴァン・ラーレ症候群）、ミトコンドリアFAD輸送体の異常（SLC25A32）、原発性カルニチン欠乏症（SLC22A5）、中性脂肪蓄積症（PNPLA2・ABHD5）が挙がる。いずれも脂質蓄積ミオパチーを呈しうるが、治療反応性と遺伝カウンセリングの内容が異なるため、遺伝子診断による確定が重要である。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。2分の1の確率でキャリア、4分の1の確率で変化を受け継がないお子さまとなります。キャリアの方は通常、症状はありません。
Q. ビタミンB2を飲めば治りますか。
A. 一部の患者さんでは大量のビタミンB2で筋力や検査値が改善したと報告されていますが、効果がみられない場合もあり、治ると言い切ることはできません。市販のサプリメントで自己判断せず、専門の医師のもとで量と効果を確かめながら治療を進めてください。
Q. グルタル酸血症2型とは違う病気ですか。
A. 血液や尿の検査結果はよく似ていますが、原因となる遺伝子が異なります。この病気は FAD そのものをつくる段階の異常で、筋肉のエネルギー工場のはたらきも広く低下することがあります。どの遺伝子が原因かによって治療の効き方や見通しが変わるため、遺伝子検査で確かめることが大切です。
Q. 日常生活で気をつけることはありますか。
A. 長時間の空腹や激しい運動、発熱などの体調不良で症状が悪化しやすいため、食事の間隔をあけすぎないこと、体調をくずしたら早めに受診することが大切です。主治医と相談して、緊急時の対応方法をあらかじめ決めておくと安心です。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Olsen RKJ, Koňaříková E, Giancaspero TA, et al. Riboflavin-responsive and -non-responsive mutations in FAD synthase cause multiple acyl-CoA dehydrogenase and combined respiratory-chain deficiency. Am J Hum Genet. 2016;98(6):1130-1145.
- Taylor RW, Pyle A, Griffin H, et al. Use of whole-exome sequencing to determine the genetic basis of multiple mitochondrial respiratory chain complex deficiencies. JAMA. 2014;312(1):68-77.
- Balasubramaniam S, Christodoulou J, Rahman S. Disorders of riboflavin metabolism. J Inherit Metab Dis. 2019;42(4):608-619.
- OMIM #255100 Lipid storage myopathy due to flavin adenine dinucleotide synthetase deficiency. Online Mendelian Inheritance in Man.
- OMIM *610595 Flavin adenine dinucleotide synthetase 1; FLAD1. Online Mendelian Inheritance in Man.
