脊髄性筋萎縮症

概要

脊髄性筋萎縮症（SMA）は、背骨のなかを通る脊髄で、筋肉に「動け」という命令を送る神経細胞（運動ニューロン）が減っていくために、体の力が弱くなっていく病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、SMN1 遺伝子の変化が原因となります。

以前は有効な治療がありませんでしたが、近年になって複数の治療薬が登場し、経過が大きく変わった病気です。治療は早く始めるほど効果が高いことが分かっており、日本でも新生児スクリーニングの導入が各地で進んでいます。

原因

SMN1 遺伝子は、SMNたんぱく質の設計図です。SMNたんぱく質は、細胞のなかでRNAを組み立てるはたらきに関わり、とくに運動ニューロンが生き続けるために欠かせません。

ヒトには、よく似た SMN2 という遺伝子もあります。SMN2からも少量のSMNたんぱく質が作られるため、SMN2の本数が多い人ほど症状が軽くなるという関係が知られています。この点が、治療方針を考えるうえで重要になります。

症状

• I型（重症型・ウェルドニッヒホフマン病）：生後6か月までに発症。首がすわらない、寝返りができない、哺乳や呼吸が弱い
• II型（中間型）：おすわりはできるが、支えなしで立てない。側弯や関節の拘縮を伴う
• III型（軽症型・クーゲルベルグ・ウェランダー病）：歩けるようになるが、その後に階段や歩行が難しくなる
• IV型（成人発症型）：成人になってから、ゆっくりと筋力が低下する
• 共通して、体幹や手足の付け根に近い筋肉から弱くなる／舌がぴくぴく動く（線維束攣縮）
• 知能は保たれます

検査・診断

筋力の低下の様子から疑い、SMN1 遺伝子の欠失（多くは第7エクソンの欠失）を調べることで診断します。あわせて SMN2 のコピー数を測り、重症度の見通しと治療の選択に役立てます。

治療

• ヌシネルセン（スピンラザ®）：SMN2から作られるたんぱく質を増やす薬。髄液のなかへ定期的に注射します
• オナセムノゲン アベパルボベク（ゾルゲンスマ®）：正常な遺伝子を導入する遺伝子治療。原則2歳未満に1回点滴します
• リスジプラム（エブリスディ®）：飲み薬。毎日内服します
• 呼吸のサポート（人工呼吸器・咳の介助）、栄養の管理（経管栄養）
• 理学療法、側弯や関節拘縮に対する整形外科的な治療
• 治療は早く始めるほど効果が高いとされ、発症前の治療開始が最も望ましいと考えられています

この疾患は検査でわかります

この疾患は、原因となる SMN1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の2つの検査をご用意しています。

エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）

エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、SMN1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。

キャリアスクリーニングテスト（228種類）

常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患は、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。キャリアスクリーニングテストでは、ご夫婦がこの疾患のキャリアかどうかを頬の内側の粘膜から調べ、お子さまに受け継がれる可能性を、妊娠前や出生前に予測することができます。

検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト228 のページをご覧ください。

専門的な解説

SMAは SMN1（5q13.2）の両アレル変異（約95%はエクソン7を含むホモ接合性欠失、残りは欠失＋点変異の複合ヘテロ）により生じる。保因者頻度は約1/50、発症頻度は約1/10,000出生と、常染色体潜性疾患のなかでも高頻度である。

同一領域に存在する SMN2 は、エクソン7内の c.840C>T により大部分の転写産物でエクソン7がスキップされ、不安定な SMNΔ7 蛋白となる。しかし約10%は全長SMNを産生するため、SMN2コピー数が表現型の主要な修飾因子となる（コピー数が多いほど軽症）。

治療は3剤が国内承認されている。ヌシネルセン（アンチセンスオリゴヌクレオチド、髄腔内投与）とリスジプラム（低分子スプライシング修飾薬、経口）はいずれもSMN2のエクソン7スキッピングを抑制し、オナセムノゲン アベパルボベクはAAV9ベクターによるSMN1遺伝子補充療法である。

NURTURE試験・SPR1NT試験により、発症前投与で運動発達がほぼ正常に保たれることが示され、新生児スクリーニングの意義が確立した。日本でも自治体単位での導入が進んでいる。したがって本症は、保因者スクリーニングおよび早期診断の臨床的意義がきわめて高い疾患である。

よくある質問

Q. 治療法はありますか？

A. はい。現在3種類の治療薬が国内で使えます（髄腔内注射・遺伝子治療・飲み薬）。どれを選ぶかは、発症の時期や年齢、全身の状態によって決まります。

Q. 治療はいつ始めるのがよいですか？

A. できるだけ早くです。症状が出る前に治療を始めた場合、運動の発達がほぼ正常に保たれたという報告があります。

Q. SMN2のコピー数とは何ですか？

A. SMN1 によく似た予備の遺伝子で、この本数が多いほど症状が軽くなる傾向があります。重症度の見通しと治療の選択に使われます。

Q. 知能に影響はありますか？

A. 知能は保たれます。この病気で弱くなるのは筋肉を動かす神経で、考える力には影響しません。

Q. 保因者はどのくらいいますか？

A. およそ50人に1人と、常染色体潜性の病気のなかでも高い頻度です。ご夫婦の両方が保因者の場合、4分の1の確率でお子さまが発症します。

参考文献

• Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155-165.
• Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle.
• Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1723-1732.
• Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1713-1722.
• De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord. 2019;29(11):842-856.
• OMIM #253300 Spinal muscular atrophy, type I