概要
脊椎・巨大骨端・骨幹端異形成症は、背骨（椎体）の骨がうまく骨にならず、手足の長い骨の端（骨端）が大きくなる骨系統疾患です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、NKX3-2 遺伝子の変化が原因となります。
主な特徴は、胴体と首が短く、手足は比較的長く見える低身長です。X線検査では、椎体の骨化がほとんど見られないこと、大腿骨などの骨端が大きいこと、手足の短い骨に余分な骨化の中心（偽骨端）が見られることが特徴です。知的発達は通常保たれます。
世界でも報告は数家系ほどの非常にまれな病気で、詳しい経過や長期的な見通しについてはまだ情報が限られています。現在のところ、NKX3-2 遺伝子の変化で起こる病気として確立しているのはこの疾患だけです。
原因
NKX3-2（BAPX1）は、ほかの遺伝子のはたらきを切り替える「司令塔」（転写因子）の役割をもつたんぱく質の設計図です。
胎児の背骨は、まず軟骨でかたちがつくられ、それが少しずつ骨に置きかわってできあがります。NKX3-2 は、背骨のもとになる細胞が軟骨へと育つ段階を指揮し、骨への置きかわりが早すぎないように調整しています。このはたらきが失われると、椎体の軟骨と骨が正しく育たず、胴体が短くなります。手足の骨の成長の仕方にも影響し、骨端が大きくなるなどの変化が生じます。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。報告例の多くは、遺伝子のはたらきが失われる変化を両方の遺伝子にもつ方です。
症状
- 体幹の短い低身長：胴体と首が短く、手足は相対的に長く見えます。この病気のもっとも目立つ特徴です
- 椎体の骨化不良：X線で背骨の椎体がほとんど写らない、または著しく小さく写ります
- 大きな骨端（巨大骨端）：大腿骨などの長い骨の端が大きくなります
- 手足の短い骨の偽骨端：中手骨・中足骨などに余分な骨化の中心が見られます
- 骨幹端（骨の幹と端のあいだ）の幅広い変化
- 背骨の弯曲（側弯・後弯）：成長とともに目立つことがあり、定期的な確認が必要です
- 胸郭が小さめになることがあります
- 知的発達は通常保たれます
症状の程度には個人差があり、報告例が少ないため、成人期の経過についてはまだ十分にわかっていません。
検査・診断
多くは出生後から乳幼児期に、体幹の短い低身長をきっかけに気づかれます。全身の骨のX線検査で、椎体の骨化不良、大きな骨端、手足の短い骨の偽骨端がそろうことが診断の手がかりになります。妊娠中の超音波検査で胴体の短さなどが指摘される可能性はありますが、出生前に超音波だけでこの病気と見分けることは難しいと考えられます。
確定診断は遺伝学的検査で行い、脊椎・巨大骨端・骨幹端異形成症では NKX3-2 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。似たX線所見をもつ骨系統疾患はほかにもあるため、原因遺伝子を確定することが、見通しや次のお子さまへの影響を正しくお伝えするうえで大切です。
治療
現時点で、この病気そのものを治す治療はありません。治療は、成長にともなって起こりうる問題を早めに見つけて対処する対症療法と生活の支援が中心です。
- 整形外科での定期的な診察：背骨の弯曲、首の骨の安定性、股関節などの変化を確認します
- 背骨の弯曲への対応：程度に応じて装具や手術を検討します
- 呼吸の評価：胸郭が小さい場合は、呼吸の状態を確認します
- リハビリテーション：関節の動きや筋力を保ち、日常生活の動作を支えます
- 学校生活・社会生活の支援：低身長に合わせた環境の工夫や、心理的な支えを行います
- 遺伝カウンセリング：診断の意味や次のお子さまへの影響についてご説明します
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる NKX3-2 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、NKX3-2 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
NKX3-2（BAPX1、bagpipe homeobox homolog 1）はNKファミリーに属するホメオボックス型転写因子で、体節の椎板（sclerotome）における軟骨形成の誘導と、RUNX2 の抑制を介した軟骨細胞の肥大化・骨化の時期の制御を担う。Sonic hedgehog・BMP シグナルの下流で椎体原基の形成に関与し、マウスの Bapx1 欠損では椎体の形成不全など軸骨格の異常に加え、脾臓の形成不全が知られている。
2009年に Hellemans らが、脊椎・巨大骨端・骨幹端異形成症（SMMD）の家系で NKX3-2 の両アレル性機能喪失変異を同定した。X線上の三徴は、①椎体の骨化欠如（椎弓根は比較的保たれる）、②長管骨の巨大骨端、③中手骨・中足骨の偽骨端であり、体幹短縮型の不均衡な低身長を呈する。ヒトでの脾臓の異常は一貫しておらず、その臨床的意義は明らかではない。報告例が限られるため、遺伝型と表現型の相関や長期予後は確立していない。
鑑別としては、脊椎骨端異形成症の各型（COL2A1 など）、脊椎骨端骨幹端異形成症、ムコ多糖症、椎体の分節異常を主体とする脊椎肋骨異骨症が挙がる。椎体の骨化欠如と巨大骨端・偽骨端の組み合わせは本症を強く示唆するが、確定には遺伝子診断が必要であり、遺伝形式（潜性か、新生突然変異による顕性か）の確定は次子再発率の説明に直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。お子さまが男の子でも女の子でも確率は同じです。キャリアのご両親には通常症状はありません。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. 超音波検査だけで妊娠中にこの病気と診断するのは難しく、多くは生まれたあとに低身長やX線所見から気づかれます。前のお子さまやご家族で原因遺伝子の変化がわかっている場合は、遺伝子を調べる出生前検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 知的発達に影響はありますか。
A. これまでの報告では、知的発達は通常保たれています。主な問題は骨や背骨の成長に関するもので、整形外科を中心とした定期的な診察と、生活面の支援が大切になります。
Q. 大人になってからはどうなりますか。
A. 非常にまれな病気のため、成人期の経過についてはまだ十分な情報がありません。背骨の弯曲や関節の変化に注意しながら、成長に合わせて定期的に診察を受けることが勧められます。気になる症状があるときは、主治医とよくご相談ください。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Hellemans J, Simon M, Dheedene A, et al. Homozygous inactivating mutations in the NKX3-2 gene result in spondylo-megaepiphyseal-metaphyseal dysplasia. Am J Hum Genet. 2009;85(6):916-922.
- OMIM #613330 Spondylo-megaepiphyseal-metaphyseal dysplasia; SMMD. Online Mendelian Inheritance in Man.
- OMIM *602183 NK3 homeobox 2; NKX3-2. Online Mendelian Inheritance in Man.
- Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419.
- Bonafé L, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A. 2015;167A(12):2869-2892.
