概要
GM2ガングリオシドーシス AB変異型は、脳の神経細胞のなかに「GM2ガングリオシド」という脂質がたまり続け、乳児期から神経のはたらきが少しずつ失われていく病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、GM2A（5q33.1）遺伝子の変化が原因となります。
GM2ガングリオシドーシスには、テイ・サックス病（HEXA 遺伝子）、サンドホフ病（HEXB 遺伝子）、そしてこのAB変異型（GM2A 遺伝子）の3つがあります。症状はよく似ていますが、原因となる遺伝子がそれぞれ異なります。AB変異型は3つのなかでもっともまれで、世界でも報告は数十例ほどにとどまります。
この型の大きな特徴は、分解に必要な酵素そのものは正常に保たれており、酵素を「手助けする」たんぱく質が欠けている点です。そのため、一般的な酵素の検査では異常が見つからず、診断が遅れやすいことが知られています。
原因
GM2A 遺伝子は、「GM2活性化たんぱく質」という小さなたんぱく質の設計図です。
GM2ガングリオシドは神経細胞の膜にある脂質で、古くなると細胞のなかの「リソソーム」という分解工場で、ヘキソサミニダーゼAという酵素によって分解されます。ところがこの脂質は膜に埋もれていて、酵素だけでは手が届きません。GM2活性化たんぱく質が脂質を膜から引き出し、酵素に手渡すことで、はじめて分解が進みます。
GM2A 遺伝子が両方ともはたらかないと、酵素は正常にあっても GM2ガングリオシドを分解できず、神経細胞のなかにたまり続けます。その結果、神経細胞が傷つき、脳のはたらきが徐々に失われていきます。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
多くは生まれたときには目立った異常がなく、生後3〜6か月ごろから症状が現れます。経過は乳児型のテイ・サックス病とよく似ています。
- 音への過敏な驚き反応：小さな物音でもびくっと手足を突っ張らせます。早い時期に気づかれることの多いサインです
- 筋肉の力の低下：首のすわりやおすわりが遅れ、体がやわらかく感じられます
- 発達の停止と後退：一度できるようになったこと（笑う、寝返りなど）が、しだいにできなくなります
- 目の症状：目で追わなくなり、視力が低下します。眼底検査で網膜の中心が赤く見える「チェリーレッドスポット」が見られます
- けいれん発作：1歳前後から現れ、薬が効きにくくなることがあります
- 頭囲の拡大（脂質がたまることによります）
- 飲み込む力の低下：むせやすくなり、誤嚥性肺炎を起こしやすくなります
- 多くは幼児期（2〜4歳ごろまで）に呼吸器感染症などで亡くなります。ただし、症状が遅れて出るまれな例も報告されています
検査・診断
乳児期の発達の後退、音への過敏な反応、眼底のチェリーレッドスポットから GM2ガングリオシドーシスが疑われます。頭部MRIでは、脳の深い部分（視床や基底核）や白質に変化が見られることがあります。
テイ・サックス病やサンドホフ病では、血液でヘキソサミニダーゼの酵素活性を測ると低下が見つかります。ところがAB変異型では、通常の酵素検査ではヘキソサミニダーゼAの活性が「正常」と出ます。症状からGM2ガングリオシドーシスが強く疑われるのに酵素活性が正常な場合は、この型を考える必要があります。
確定診断は遺伝学的検査で行い、GM2ガングリオシドーシス AB変異型では GM2A 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。酵素検査だけでは見逃されやすいため、遺伝子を調べることがこの型の診断ではとくに重要です。
治療
現時点で、この病気を治したり進行を止めたりする治療はありません。遺伝子治療などの研究は動物実験の段階で進められていますが、実用化には至っていません。治療の中心は、お子さまの苦痛をやわらげ、ご家族と過ごす生活を支えることです。
- けいれんへの対応：抗てんかん薬を用いて、発作をできるだけ抑えます
- 栄養と飲み込みの支援：飲み込みが難しくなったら、経管栄養や胃ろうを検討します
- 呼吸の管理：たんの吸引、姿勢の工夫、肺炎の予防と治療を行います
- リハビリテーションと在宅医療：関節が固くなるのを防ぎ、ご自宅で過ごせるよう支援します
- 緩和ケア：お子さまの苦痛を最小限にし、ご家族が過ごす時間を大切にする支援
- ご家族への心理的支援とごきょうだいへの支援：グリーフケアを含め、継続的な支えが必要です
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる GM2A 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、GM2A 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
GM2A はGM2活性化たんぱく質をコードする。本たんぱく質はリソソーム内で膜内のGM2ガングリオシドに結合してこれを引き出し、ヘキソサミニダーゼA（αβヘテロ二量体）のαサブユニットに提示する補因子としてはたらく。GM2ガングリオシドのN-アセチルガラクトサミン残基の水解には、酵素と活性化たんぱく質の両者が必須である。
GM2ガングリオシドーシスは、欠損する構成要素により①B型（テイ・サックス病：HEXA、αサブユニット欠損）、②O型（サンドホフ病：HEXB、βサブユニット欠損でヘキソサミニダーゼA・Bともに低下）、③AB型（GM2A、活性化たんぱく質欠損）に分類される。AB変異型の名称は、ヘキソサミニダーゼAとBの活性がいずれも保たれることに由来する。人工基質（4-MUG、4-MUGS）を用いた通常の酵素測定は活性化たんぱく質に依存しないため正常値を示し、生化学的スクリーニングで見逃される。診断には GM2A 遺伝子解析、または天然基質を用いた負荷試験や活性化たんぱく質の定量が必要となる。
臨床像は乳児型テイ・サックス病と区別できず、乳児期発症・幼児期死亡が典型であるが、より遅い発症の例も少数報告されている。報告例は少なく、特定の民族集団での高頻度は知られていない。血族婚の家系からの報告が比較的多い。鑑別には、テイ・サックス病、サンドホフ病のほか、チェリーレッドスポットを伴うGM1ガングリオシドーシス（GLB1）、ニーマン・ピック病A型（SMPD1）、シアリドーシス（NEU1）が挙がる。酵素活性が正常なGM2ガングリオシドーシス疑い例では、本症を積極的に考慮すべきである。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。2分の1の確率で症状のないキャリアとなり、4分の1の確率で変化を受け継ぎません。男の子でも女の子でも同じ確率です。
Q. テイ・サックス病やサンドホフ病とは何が違いますか。
A. 症状や経過はよく似ていますが、原因となる遺伝子が違います。テイ・サックス病とサンドホフ病は分解酵素そのものが足りない病気ですが、AB変異型は酵素を手助けするたんぱく質が足りない病気です。そのため一般的な酵素の検査では異常が出ず、遺伝子を調べてはじめて診断がつくことが多い点が大きな違いです。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. この病気は生まれたあとに症状が出るため、妊娠中の超音波検査では気づくことができません。前のお子さまで GM2A 遺伝子の変化が確定している場合は、その変化を調べる出生前検査や着床前検査を検討できます。また、この型は酵素検査で判断できないため、遺伝子の変化を確定しておくことが大切です。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 生まれたあと、どのくらい生きられますか。
A. 典型的な経過では、乳児期に症状が出て徐々に進み、多くは幼児期に亡くなります。ただし、報告例が少ないため経過には幅があり、症状が遅れて出る例もあります。つらいお話ですが、見通しを知っておくことで、お子さまと過ごす時間やケアの準備ができます。医療チームとよく話し合ってください。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Conzelmann E, Sandhoff K. AB variant of infantile GM2 gangliosidosis: deficiency of a factor necessary for stimulation of hexosaminidase A-catalyzed degradation of ganglioside GM2 and glycolipid GA2. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75(8):3979-3983.
- Schröder M, Schnabel D, Suzuki K, Sandhoff K. A mutation in the gene of a glycolipid-binding protein (GM2 activator) that causes GM2-gangliosidosis variant AB. FEBS Lett. 1991;290(1-2):1-3.
- Mahuran DJ. Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses. Biochim Biophys Acta. 1999;1455(2-3):105-138.
- Sandhoff K, Harzer K. Gangliosides and gangliosidoses: principles of molecular and metabolic pathogenesis. J Neurosci. 2013;33(25):10195-10208.
- OMIM #272750 GM2-gangliosidosis, AB variant. Online Mendelian Inheritance in Man.
