概要
先天性魚鱗癬 常染色体潜性4B型（Ichthyosis, congenital, autosomal recessive 4B）は、道化師様魚鱗癬（harlequin ichthyosis）とも呼ばれ、先天性魚鱗癬のなかで最も症状の重い型です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、ABCA12 遺伝子の変化が原因となります。
生まれたときから、全身が厚い鎧のような角質の板でおおわれ、板と板のあいだに深い亀裂が入るのが特徴です。以前は生まれて間もなく亡くなることが多い病気でしたが、新生児集中治療とレチノイドの内服によって、成長するお子さまが増えています。
原因
ABCA12 遺伝子の両方に、はたらきをほとんど失わせる変化があることが原因です。ABCA12は角層で脂質を運ぶはたらきを持っており、これが失われると皮膚のバリアがほとんど作られません。同じ遺伝子が原因の4A型よりも、遺伝子のはたらきが大きく損なわれた場合に起こります。
症状
- 出生時から、全身が厚く硬い角質の板でおおわれる
- 板のあいだに深い亀裂が生じる
- まぶたや唇が強く外側にめくれ、耳や鼻の形が平たくなる
- 手足の指が動かしにくくなる（拘縮）
- 体温を保てず、水分と電解質が失われやすい
- 皮膚から細菌が入りやすく、重い感染症を起こしやすい
- 呼吸や哺乳が難しくなることがある
新生児期を乗りこえたあとは、4A型に近い重い魚鱗癬の状態が続き、生涯にわたる皮膚の手入れが必要です。
検査・診断
出生時の特徴的な見た目から診断されます。ABCA12 遺伝子の解析によって確定でき、次のお子さまについて考えるうえでも役立ちます。
治療
- 新生児集中治療室（NICU）での全身管理（保温・輸液・感染対策）
- レチノイド（ビタミンA誘導体）の内服を早い時期から検討する
- 保湿剤と角質をやわらげる外用薬による、生涯にわたる皮膚の手入れ
- 眼科・耳鼻科・整形外科など、複数の科による支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる ABCA12 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の2つの検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、ABCA12 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
キャリアスクリーニングテスト（228種類）
常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患は、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。キャリアスクリーニングテストでは、ご夫婦がこの疾患のキャリアかどうかを頬の内側の粘膜から調べ、お子さまに受け継がれる可能性を、妊娠前や出生前に予測することができます。
検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト228 のページをご覧ください。
専門的な解説
道化師様魚鱗癬は ABCA12 の両アレルにおける機能喪失型変異（ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異など）によって生じる。ABCA12蛋白がほぼ完全に失われるため、層板顆粒によるグルコシルセラミド輸送が停止し、角層細胞間脂質ラメラが形成されない。
電子顕微鏡では層板顆粒の異常と、角層への脂質分泌の欠如が観察される。出生時のバリア破綻により、経表皮水分喪失の著明な増加、電解質異常、体温調節障害、敗血症のリスクが高い。
全身レチノイド（アシトレチン等）の早期導入と新生児集中治療の進歩により生存率は改善しており、長期生存例では紅皮症を伴う重症魚鱗癬の経過をたどる。責任遺伝子が同一であるARCI4Aとは、変異の重症度による表現型の連続体として理解される。
よくある質問
Q. この病気は遺伝しますか？
A. 常染色体潜性（劣性）遺伝の形式で受け継がれます。ご両親がどちらもキャリア（保因者）である場合、お子さまが発症する確率は4分の1です。
Q. 検査で調べることはできますか？
A. できます。原因となる ABCA12 遺伝子を、エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）で調べられます。またキャリアスクリーニングテストで、ご夫婦がキャリアかどうかを事前に確認できます。
Q. 生まれたあと、育つことはできますか？
A. 以前は生まれて間もなく亡くなることが多い病気でしたが、新生児集中治療とレチノイドの内服によって、成長するお子さまが増えています。生まれてすぐの全身管理が特に大切です。
Q. 4A型とは何が違うのですか？
A. 原因となる遺伝子は同じ ABCA12 です。遺伝子のはたらきがほとんど失われる変化では4B型（道化師様魚鱗癬）に、はたらきが一部残る変化では4A型になります。
Q. 次の妊娠に備えて何かできますか？
A. ご夫婦の遺伝子を調べておくことで、次のお子さまに受け継がれる可能性を知ることができます。遺伝カウンセリングとあわせてご相談ください。
参考文献
- Kelsell DP, Norgett EE, Unsworth H, et al. Mutations in ABCA12 underlie the severe congenital skin disease harlequin ichthyosis. Am J Hum Genet. 2005;76(5):794-803.
- Akiyama M, Sugiyama-Nakagiri Y, Sakai K, et al. Mutations in lipid transporter ABCA12 in harlequin ichthyosis and functional recovery by corrective gene transfer. J Clin Invest. 2005;115(7):1777-1784.
- Rajpopat S, Moss C, Mellerio J, et al. Harlequin ichthyosis: a review of clinical and molecular findings in 45 cases. Arch Dermatol. 2011;147(6):681-686.
- Richard G, Ringpfeil F. Ichthyoses. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle.
- OMIM #242500 Ichthyosis, congenital, autosomal recessive 4B (harlequin)
