NIPT 可识别的染色体异常类型

引言

作为妊娠期的产前诊断手段之一，NIPT（Non‑Invasive Prenatal Testing：无创产前基因检测）是通过母体血液中的胎儿 DNA 进行分析，从而早期确认各种染色体异常的革新性检测方法。相比传统的侵入性检测，如羊膜穿刺或绒毛取样，其对母体和胎儿的风险较低，且具有较高精度，因此越来越多的孕妇选择采用该检测方法。
本文将详细介绍 NIPT 可检测的染色体异常类型、检测机制、精度与局限、以及在检测选择时的注意事项等内容。

1. 什么是 NIPT

NIPT 是通过分析孕妇血液中微量存在的 胎儿来源游离 DNA（cfDNA），来推断胎儿是否存在染色体数目异常的检测方法。
母体血液中的胎儿 DNA 从妊娠早期即可被检测，一般在妊娠第 10 周以后进行检测。与侵入性检测相比，其流产风险几乎为零，这是其一大特点。

NIPT 的检测流程

1. 从孕妇抽取血液
2. 提取 cfDNA
3. 通过下一代测序（NGS）等技术进行染色体分析
4. 评估是否存在染色体数目异常

2. NIPT 可识别的染色体异常类型

NIPT 主要用来检测胎儿的数目性染色体异常（如三体或单体）。以下是一些代表性异常的简介：

2‑1. 21 三体（唐氏综合征）

21 三体是最常见的染色体异常之一，因第 21 号染色体存在一条额外染色体而发生。
其典型的身体特征包括：身材矮小、面部扁平、眼裂异常、智力障碍等。
NIPT 的检测灵敏度可达 99％以上，特异性亦可达 99％以上，精度极高。

参考文献：Bianchi DW 等, N Engl J Med, 2014;370:799‑808。

2‑2. 18 三体（爱德华氏综合征）

18 三体由第 18 号染色体多一条染色体引起。常伴重度心脏畸形、肾脏畸形、发育迟缓等，出生后存活期通常较短。
NIPT 对其检测精度也较高，灵敏度约为 97～99％，特异性约为 99％。

参考文献：Palomaki GE 等, Genet Med, 2012;14:296‑305。

2‑3. 13 三体（帕陶综合征）

13 三体是第 13 号染色体出现额外染色体。通常伴有多种先天性异常，生存期较短为特点。
在 NIPT 中，其检测灵敏度约为 90～95％，特异性约为 99％。

2‑4. 性染色体异常

NIPT 亦可检测性染色体（X、Y 染色体）的异常。主要包括以下几种：

• 特纳综合征（45,X）：女性缺少一条 X 染色体。可能表现为身高偏低、卵巢功能不全等。
• 克氏综合征（47,XXY）：男性具有一条额外的 X 染色体。常见特征有身高偏高、精子生成异常、学习障碍风险等。
• 三 X 综合征（47,XXX）：女性具一条额外的 X 染色体。可能出现轻度智力障碍或生殖功能异常。
• 雅各布氏综合征（47,XYY）：男性具有一条额外的 Y 染色体。身体异常通常较轻，对智力影响被认为较小。

参考文献：Norton ME 等, N Engl J Med, 2015;372:1589‑1597。

3. NIPT 可检测的微小染色体异常

随着技术进步，不仅可以检测传统的三体与单体异常，还能在一定程度上检测 微小缺失/重复（microdeletion / microduplication）。
例如，22q11.2 缺失症候群（第 22 号染色体第 11.2 区域缺失，亦称第 22 号缺失症／第 22 号微缺失综合征／第 22q11.2 缺失症），可伴有心脏畸形、免疫异常、智力障碍等，目前已有将其纳入 NIPT 检测的尝试。
参考文献：Liang D 等, Prenat Diagn, 2018;38:789‑797。
不过，微小异常的检测灵敏度较低，假阳性率相对较高。因此一旦结果为阳性，仍建议通过羊水穿刺或绒毛取样进行确诊。

4. NIPT 的精度与局限性

4‑1. 精度

• 21 三体：灵敏度 99％以上，特异性 99％以上
• 18 三体：灵敏度约 97～99％，特异性约 99％
• 13 三体：灵敏度约 90～95％，特异性约 99％
• 性染色体异常：灵敏度约 85～95％，特异性约 99％

参考文献：Gil MM 等, Ultrasound Obstet Gynecol, 2015;45:530‑539。

4‑2. 局限

• 假阳性 / 假阴性
  cfDNA 中混杂母体来源 DNA，因此若母体本身存在染色体异常或肿瘤，可能对结果造成干扰。
• 微小染色体异常的检测下限
  对于 5～10 Mb 以下的小型缺失/重复，检测较困难。
• 无法作为确诊检测
  NIPT 是一种筛查检测。若结果为阳性，必须通过羊水穿刺、绒毛取样等侵入性检测进行确诊。

5. 接受 NIPT 的时机与流程

1. 在妊娠第 10 周以后，通过妊妇检查与医师商讨
2. 抽取血液
3. 送至检测机构
4. 得到结果（通常需 1～2 周）
5. 若为阳性，需与医师商讨是否进行确诊检测

6. 检测选择时的注意事项

• 虽然 NIPT 精度较高，但必须理解其非确诊性质
• 性染色体异常及微小染色体异常的检测精度较低
• 各医院或检测机构可覆盖的染色体异常类型不同
• 检测结果可能对孕妇产生较大心理影响，建议配合遗传咨询

7. 迄今为止的总结

NIPT 对孕妇而言，对母体与胎儿几乎没有风险，能够高精度筛查 21 三体、18 三体、13 三体等主要染色体异常，是一种突破性的产前诊断技术。近年来还可在一定程度检测微小染色体异常，扩大了检测范围。
然而，NIPT 仅为筛查检测，并非确诊。理解其局限性——尤其是微小异常与性染色体异常的精度限制——在接受检测时非常重要。在医师与遗传顾问的协助下合理利用 NIPT，可拓展产前诊疗选项，有助于安心的妊娠管理。

8. NIPT 的最新技术与检测范围多样化

随着技术进步，NIPT 正在向以下更广泛的异常方向扩展：

8‑1. 与微阵列（Microarray）检测结合

结合微阵列技术后，可以检测传统 NIPT 难以识别的 微小缺失/重复。例如：

• 22q11.2 缺失症候群
• 1p36 缺失症候群
• 15q11.2 缺失症候群（包括 Prader‑Willi 综合征、Angelman 综合征等）
  但这些异常的检测灵敏度／特异性相对偏低，一旦检测为阳性，必须通过羊水或绒毛等确诊检测。

8‑2. 性染色体异常的精度提升

过去 X、Y 染色体数目异常的检测精度较低，但通过最新的 NGS 技术，其对特纳综合征、克氏综合征等的检测精度已有所改善。然而由于假阳性风险依然存在，若性染色体异常结果为阳性，则遗传咨询与确诊检测仍不可或缺。

9. NIPT 的统计与受检情况

在日本，自 2013 年起，NIPT 实施机构数量不断增加，每年约有十万件以上的孕妇接受该检测。
虽然以高龄孕妇（35 岁以上）为主要受检对象，但近年来各年龄层的利用也在扩大。
NIPT 的阳性预测值（PPV，Positive Predictive Value，即阳性结果真正为异常的概率）会随母体年龄与妊娠周数而变化：

• 35 岁以上者：约 90％
• 30 岁左右者：约 60～70％

参考文献：Akolekar R 等, Ultrasound Obstet Gynecol, 2015;45:530‑539。

10. 接受 NIPT 时的伦理考量

NIPT 虽然能带来高度的信息，但对心理与伦理的考量至关重要：

• 阳性结果仅提示胎儿存在异常可能性，不能确诊
• 产前获取的信息可能为孕妇或家庭带来心理负担
• 染色体异常类型不同，其影响可能从轻微到严重不等
• 性染色体异常的检测结果可能对妊娠中的选择产生影响

因此，建议在检测前后接受遗传咨询。咨询过程中会对检测的局限性、结果解读、未来医疗选项等进行充分说明。

11. NIPT 的费用与保险适用

在日本，NIPT 的费用通常在约 15 万至 20 万日元左右。
目前 NIPT 原则上不在保险适用范围内，属于自费体检项目。
即便是高龄孕妇或存在染色体异常高风险者，也基本为自费。
需注意：不仅要考虑检测费用，还应纳入遗传咨询与确诊检测的费用。

12. 选择 NIPT 检测的要点

• 明确目的：如果只想检测主要三体，或希望了解微小染色体异常，两者选择不同
• 理解检测精度：21 三体的精度高，性染色体异常与微小异常精度较低
• 接受遗传咨询：为应对检测前后的心理负担与未来医疗选择做好准备
• 为确诊做准备：若结果为阳性，要理解需通过羊水或绒毛取样做确诊

13. 结语

NIPT 是一种对母体与胎儿几乎无风险、可高精度筛查主要染色体异常的革命性检测方法。近年来，其能检测的异常类型扩展到性染色体异常及微小染色体异常，丰富了产前诊断的可选范围。然而 NIPT 仅为一种筛查手段，阳性结果并不等同于确诊。接受检测前后务必进行遗传咨询，充分理解检测的局限与未来可能的医疗路径。只有在掌握准确信息的基础上接受检测，才能安心地进行妊娠管理与产前判断。