3q13.31欠失症候群について

「3q13.31欠失症候群」という診断名やNIPTの検査結果を見て、聞き慣れない言葉に戸惑っていらっしゃるかもしれません。

結論からお伝えします。3q13.31欠失症候群は、第3染色体の長腕にある一部の遺伝情報が失われることで起こる、世界の報告例が限られたごく希少な染色体疾患です。発達の遅れや筋緊張低下、特徴的な顔貌を主な特徴とし、関連疾患である「Primrose症候群」とは原因遺伝子の変化のしかたが異なります。この記事では、原因遺伝子や症状、Primrose症候群との違い、NIPTとの関係、診断から治療までを整理します。

米国国立衛生研究所（NIH）が運営するGARD（希少疾患情報センター）・GeneReviews・査読済み論文などの公的機関・学術情報にもとづいてお伝えします。専門用語が続きますが、一つずつ確認していきましょう。

1. 3q13.31欠失症候群とは（原因となる染色体の変化）

3q13.31欠失症候群は、第3染色体長腕の3q13.31領域が生まれつき欠けている状態です。GARDでは、著しい発達遅延、出生後の平均以上の成長パターン、筋緊張低下（muscular hypotonia、筋力の低下や筋肉の弛緩）を主な特徴とする染色体疾患と説明されています。広く突出した額、眼間隔が広い眼、眼瞼下垂、短い人中、突出した唇といった特徴的な顔貌も伴います。男性における性器の発育不全や骨格異常もよく見られます。

2011年に発表されたMolenaarらの報告は、この病気を体系的に整理した代表的な論文です。共通する最小欠失領域は約580kbです。14名の新規患者に既報告例を合わせた24名の共通する臨床像を比較した結果、著しい発達遅延・筋緊張低下・高口蓋・短い人中と突出した唇という顔貌が繰り返し確認されました。

欠失に含まれる遺伝子と候補遺伝子DRD3・ZBTB20

最小欠失領域には5つのRefSeq遺伝子が含まれており、そのうち発達遅延の主要な候補遺伝子としてDRD3（ドーパミン受容体D3）とZBTB20の2つが挙げられています。欠失の範囲によっては、GAP43やLSAMPといった神経発達に関わる遺伝子まで含む例も報告されており、含まれる遺伝子の組み合わせによって症状の重さや現れ方が変わってくると考えられています。

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2. 関連疾患「Primrose症候群」との違いと共通点

3q13.31欠失症候群とよく比較される疾患に「Primrose症候群」がありますが、両者は原因となる遺伝子の変化のしかたが異なる、別々の病態です。GeneReviews（米国ワシントン大学が運営する遺伝性疾患の情報データベース）では、3q13.31欠失症候群はZBTB20を含む複数の遺伝子が一度に失われる「連続遺伝子欠失」である一方、Primrose症候群はZBTB20という1つの遺伝子の点変異（ミスセンス変異など）によって起こると整理されています。違いを表にまとめます。

比較項目	3q13.31欠失症候群（本記事）	Primrose症候群
原因	ZBTB20を含む3q13.31領域の連続遺伝子欠失	ZBTB20遺伝子単独の点変異（病的バリアント）
報告例	2011年の代表報告で24名。その後も症例の蓄積が続く	GeneReviewsの時点で約52名
顔貌	広く突出した額・短い人中・突出した唇など、欠失特有の顔貌	高い前髪・眼瞼下垂・下向きの眼裂・高口蓋・大きな耳
知的障害	著しい発達遅延・知的障害を伴うことが多い	ほぼ全例（52例中52例）
糖尿病	一部の症例で報告	約4割（28例中11例）で成人期に発症
耳軟骨石灰化・自閉症・巨頭症	両疾患に共通してみられる特徴	両疾患に共通してみられる特徴
欠失特有の症状	摂食困難・運動失調・精神神経症状を伴うことがある	該当なし（点変異のため）

つまり、自閉スペクトラム症の傾向・巨頭症・耳軟骨の石灰化・糖尿病といった特徴は両疾患に共通しますが、3q13.31欠失症候群ではZBTB20以外の周辺遺伝子も同時に失われるため、Primrose症候群には見られない摂食困難や運動失調、精神神経症状が加わりやすいとされています。検査結果に「3q13.31」という言葉があっても、欠失なのか点変異なのかで意味が変わりますので、担当医に確認してください。

3. 主な症状

発達の遅れと筋緊張低下を軸に、特徴的な顔貌や骨格異常を伴うことがあり、症状の組み合わせは一人ひとり異なります。Molenaarらの報告とGARDの情報をもとに、報告されている特徴を整理します。

症状・特徴	報告の状況
著しい発達遅延	ほぼ全例に共通する中心的な症状
筋緊張低下	ほぼ全例に共通
出生後の成長パターン（平均以上）	複数例で報告
特徴的な顔貌（広く突出した額・眼間隔が広い目・眼瞼下垂・短い人中・突出した唇）	複数例で報告
高口蓋	複数例で報告
男性の性器発育不全（小陰茎など）	男性患者の大多数で報告
骨格異常（脊柱側弯症など）	複数例で報告
脳梁の形成不全・脳室拡大	一部の症例で報告
手のひらの珍しいしわ・顔の左右非対称	一部の症例で報告

臨床症状は個人間で大きく異なります。重度の知的障害や言語発達の遅れが目立つ方もいれば、比較的軽い発達の遅れにとどまる方もいます。知的障害の程度や将来の見通しについてはNIPTと知的障害の限界についての記事もあわせてご覧ください。

成人期にみられる神経精神的症状

成人例を扱った症例報告では、3q13.31欠失を持つ方に全般的な発達遅延・知的障害だけでなく、言葉の遅れ、自閉スペクトラム症、注意欠如多動症（ADHD）を含む幅広い神経発達・神経精神的な特徴が見られることが指摘されています。子どものころは発達の遅れが中心でも、成長とともに行動面・情緒面の特徴が目立ってくるケースがある点は知っておいて損はありません。

4. ZBTB20遺伝子の役割

3q13.31欠失症候群とPrimrose症候群の中心にあるZBTB20は、エネルギー代謝や発達プログラムの制御に関わる転写抑制因子（遺伝子の働きを調整するタンパク質）です。

ZBTB20がコードするタンパク質は、BTB-ZF（Broad-complex, Tramtrack, Bric-a-brac zinc finger）ファミリーに属します。N末端のBTBドメインがタンパク質間の相互作用を担い、C末端のC2H2亜鉛フィンガーが標的遺伝子のプロモーターへの結合を仲介します。ZBTB20の働きが弱まると、脳の発達プログラムや糖代謝の調整に影響が及び、発達遅延や糖尿病といった症状につながると考えられています。

Primrose症候群では、この遺伝子の働きが正常な遺伝子によって阻害される「顕性抑制（ドミナントネガティブ）」というメカニズムが提唱されています。片方の正常なZBTB20があっても、変化したもう一方が正常な機能を邪魔してしまう、という考え方です。

5. 原因と遺伝形式

3q13.31欠失症候群は常染色体顕性遺伝の形式をとりますが、報告されている症例の多くは偶発的な変化（デノボ）です。多くの場合、次のお子さまへの影響を心配しすぎる必要はありません。

精子や卵子が作られる過程、あるいは受精後まもない細胞分裂の際に、偶然この欠失が生じることがあります。妊娠中の食事や生活習慣が原因で起こるものではありません。興味深いことに、同じ3q13.31領域が反対に「重複」した場合（微小重複）は、家族内で複数世代にわたって受け継がれた例も報告されています。欠失と重複とでは遺伝の伝わり方の傾向が異なる点は覚えておくとよいでしょう。

Primrose症候群についても、報告された患者の親が分子遺伝学的検査を受けた場合、その多くがデノボ変異であったとされています。

私自身、外来で希少な染色体疾患のお子さまを持つご家族から、次子への影響について相談を受けることがあります。ご両親の染色体検査（FISHや染色体マイクロアレイ検査）で欠失がデノボかどうかを確認できるだけでも、次の妊娠に向けた見通しを立てやすくなると感じています。次のお子さまへの影響が気になる場合は、臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーによる遺伝カウンセリングをご検討ください。

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6. 出生前診断・NIPTとの関係

3q13.31領域の欠失は、標準的なNIPTの対象には含まれず、微小欠失まで対象を広げた拡大検査でも、名指しで検査対象に含む会社は限られるごく希少な領域です。

一般的な基本NIPTが調べるのは、21・18・13トリソミーという染色体の「数」の変化が中心です。この病気は染色体が「増える」トリソミーではなく「欠ける」欠失であり、検出の仕組みが異なります。22q11.2欠失症候群のような比較的頻度の高い微小欠失を対象に含む拡大プランもありますが、3q13.31領域は世界の報告例が限られるごく希少な領域のため、対象に含めるかどうかは検査会社やプランによって異なります。ご自身が検討しているプランの検査対象範囲は、事前に確認しておくと安心です。

私たちヒロクリニックNIPTにも、「微小欠失まで調べる検査で、聞いたことのない領域が候補に挙がったらどうすればよいか」というご相談が寄せられることがあります。まず知っていただきたいのは、NIPTはあくまで非確定的なスクリーニング検査だという点です。

公益社団法人日本産科婦人科学会のNIPTに関する指針でも、NIPTの結果はスクリーニング（非確定的）検査の範囲にとどまるとされています。確定診断には、羊水検査などの侵襲的な検査が必要です。微小欠失は対象範囲が広くなるほど、陽性であっても実際に疾患を有する割合（陽性的中率）が下がりやすい傾向も知られています。

なお、GeneReviewsでは「家族内でZBTB20の病的バリアントがすでに特定されている場合には、そのバリアントを対象にした出生前診断・着床前遺伝学的検査が可能」と説明されています。これは、ご家族に同じ変化を持つ方がいて原因遺伝子が判明している場合に限られる、標準的なNIPTとは別の検査です。NIPTで3q13.31領域を含む微小欠失の陽性所見が出た場合は、まず遺伝カウンセリングで結果の意味を確認し、その上で羊水検査による染色体マイクロアレイ検査（CMA）を受けるかどうかを判断する、という流れになります。あわてて結論を出さず、専門家と一緒に一つずつ整理してください。

7. 診断が確定するまでの流れ

確定診断には、染色体マイクロアレイ検査（CMA）とZBTB20の分子遺伝学的検査が中心的な役割を果たします。

染色体マイクロアレイ検査（CMA）

従来の顕微鏡による染色体検査（G分染法）では見つけられないような、数百kbから数Mb単位の微細な欠失や重複を検出できる検査です。この検査により、欠失している範囲がどこからどこまでか、DRD3やZBTB20が含まれているかどうかまで詳細に分かります。羊水検査とマイクロアレイ検査の関係については羊水検査によるマイクロアレイ検査の解説記事で詳しく整理しています。

ZBTB20の分子遺伝学的検査（Primrose症候群が疑われる場合）

GeneReviewsでは、顔貌などの表現型がPrimrose症候群として特徴的な場合はZBTB20単一遺伝子の配列解析（検出率99%超）を優先し、発達遅延と巨頭症のみが目立つ場合は範囲を広げたエクソーム解析（全エクソームシーケンシング）を検討する、という検査戦略が示されています。

両親の検査と出生後の評価

両親の血液を調べることで、デノボなのか家族内で伝わったものなのかを判別できます。出生後は、発達検査、聴力検査、頭部CT（耳軟骨の石灰化の確認）、血糖・HbA1cの測定などを組み合わせて、お子さまの状態を総合的に把握していきます。

8. 治療とサポート

失われた染色体の一部を元に戻す根本的な治療法はまだありませんが、発達支援と定期的なモニタリングを組み合わせて、お子さまらしい成長を支えることができます。

• 発達支援（療育）：個別教育プログラム、言語療法（ST）、理学療法（PT）を通じて、言葉・運動・生活動作の発達を後押しします。
• 糖代謝の管理：糖尿病を発症した場合は、経口血糖降下薬またはインスリンによる治療を行います。年1回程度の空腹時血糖・HbA1c検査での経過観察が勧められています。
• 聴力・発達のモニタリング：聴覚障害を伴うことがあるため、年1回程度の聴力検査と、6か月ごとの発達評価が目安とされています。
• 骨格・成長面のフォロー：脊柱側弯症などの骨格異常がある場合、整形外科と連携しながら経過を確認します。
• 行動面の支援：自閉スペクトラム症やADHD傾向がある場合、行動療法や心理的な支援を通じて対応します。

症状の組み合わせも重さも一人ひとり違うため、決まった経過があるわけではありません。担当する小児科医・臨床遺伝専門医・療育スタッフと相談しながら、お子さまに合わせた支援計画を少しずつ組み立てていくことになります。

9. 予後と見通し

報告されている症例数がごく少ないため長期的な見通しを断定することは難しく、発達支援をどれだけ早く始められるかが、日々の生活のしやすさを左右する大きな要因の一つとされています。

発達の遅れが軽度な方がいる一方、重度の知的障害や言語発達の遅れを伴う報告もあります。この差は、欠失の範囲やDRD3・ZBTB20以外に含まれる遺伝子の組み合わせによって生じると考えられています。世界的にも症例の蓄積が続いている段階のため、担当医と経過を確認しながら見通しを立てていくことになります。

私がこれまでの診療の中で感じるのは、早期から言語療法や理学療法を始めたご家庭ほど、就学期の生活のしやすさにつながりやすいということです。あわせて、成人期の神経精神的な症状（自閉スペクトラム症やADHD傾向）は成長とともに目立ってくることがあるため、乳幼児期の評価だけで判断せず、継続的な経過観察が大切です。

10. ご家族への支援と、次のお子さまを考えるときに

希少疾患ゆえの孤独感は大きいものですが、遺伝カウンセリングや公的な相談窓口など、頼れる場所は複数あります。

近所で同じ病気のお子さまを見つけるのは難しいかもしれません。それでも、染色体起因の希少疾患をもつ家族どうしのつながりや、遺伝カウンセリングの専門的なサポートは活用できます。医療的な管理は医師や療育スタッフに任せ、ご家族の役割は、目の前のお子さまの小さな成長を一緒に喜ぶことだと考えています。

他の染色体異常症候群についても気になる方は、染色体の微細な異常がもたらすリスクについての記事もあわせてご確認ください。

次のお子さまに向けてNIPTを検討する場合、微小欠失をどこまで対象に含むかでプランの内容が変わります。ご自身に合うプランが分からない場合は、プラン診断を試してください。お電話でのご相談も受け付けています。0120-169-629までお気軽にお問い合わせください。

よくある質問

3q13.31欠失症候群とPrimrose症候群は同じ病気ですか。

別の病態です。3q13.31欠失症候群はZBTB20を含む複数の遺伝子が一度に失われる連続遺伝子欠失であるのに対し、Primrose症候群はZBTB20という1つの遺伝子の点変異によって起こります。自閉症・巨頭症・耳軟骨石灰化・糖尿病など共通する特徴もありますが、欠失症候群では摂食困難や運動失調などが加わりやすいとされています。

3q13.31欠失症候群はどのくらい珍しい病気ですか。

2011年の代表的な報告で24名の共通する臨床像が整理された、世界的にも報告例が限られる希少疾患です。その後も個別の症例報告が積み重ねられていますが、頻度や典型的な経過が確立している段階ではありません。

遺伝性の病気ですか。次の子にも影響しますか。

常染色体顕性遺伝の形式をとりますが、報告されている症例の多くは偶発的な変化（デノボ）です。デノボの場合、次のお子さまへの再発リスクは一般的に低いとされます。ご両親の染色体検査で確認できるため、心配な場合は遺伝カウンセリングをご検討ください。

3q13.31領域の欠失はNIPTでわかりますか。

標準的なNIPTの対象には通常含まれず、微小欠失まで対象を広げた拡大検査でも、名指しで対象に含む会社は限られます。NIPTは非確定的な検査のため、陽性所見が出た場合は羊水検査などの確定検査で判断します。

どのような検査で確定診断されますか。

染色体マイクロアレイ検査（CMA）が中心です。Primrose症候群が疑われる場合はZBTB20の配列解析も行います。従来の顕微鏡検査では見逃されるような微細な欠失も発見でき、必要に応じて両親の検査で確認します。

治療法はありますか。

染色体の欠失そのものを治す根本的な治療法はありません。言語療法・理学療法などの発達支援、糖尿病があれば血糖管理、聴力や発達の定期的なモニタリングを組み合わせて症状に対応します。

監修：岡博史（おか ひろし） / 医療法人社団福美会 ヒロクリニック統括院長・Labo Director。慶應義塾大学医学部卒業。日本とアメリカの医師国家試験に合格し、医学博士。国内でも数少ないラボディレクター資格を保有しています。本記事は医療広告ガイドラインに配慮し、GARD・GeneReviews・査読済み論文などの公的機関・学術情報を参照して作成しています。記載の頻度・数値は報告例が少なく文献により幅があり、診断・治療の最終判断は担当医にご相談ください。なお本記事のテーマである3q13.31欠失症候群は極めて希少な疾患のため、直近のX（旧Twitter）検索では日本語の関連投稿が見つからず、体験談の引用は行わず学術情報のみで構成しています。

引用文献

• GARD (Genetic and Rare Diseases Information Center). Chromosome 3q13.31 deletion syndrome. National Institutes of Health.
• Molenaar JJ, et al. A novel microdeletion syndrome at 3q13.31 characterised by developmental delay, postnatal overgrowth, hypoplastic male genitals, and characteristic facial features. Eur J Med Genet. 2012.
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