この記事の結論
発達性およびてんかん性脳症4型(DEE4、STXBP1脳症)は、STXBP1遺伝子の変異によって乳児期早期からてんかん発作と重度の発達遅滞、特徴的な運動障害が現れる希少疾患です。STXBP1遺伝子は、数百種類報告されているDEE原因遺伝子のなかでももっとも報告数が多いグループの一つとされています。以前は大田原症候群やウエスト症候群、原因不明の点頭てんかんと診断されていたお子さんの中にも、この遺伝子の変異が見つかるケースが少なくありません。ほとんどの症例は突然変異(デノボ)で発生し、ご両親の遺伝や生活習慣が原因ではありません。本記事では、症状・原因・診断・治療の全体像と、STXBP1脳症を特徴づける運動障害との向き合い方を、公的・学術情報源にもとづいて整理します。
この記事でわかること
- DEE4(STXBP1脳症)の症状と発症時期
- STXBP1遺伝子がDEEの原因遺伝子の中で報告数が多い理由
- 大田原症候群・ウエスト症候群と診断されていた時代との関係
- 診断に必要な検査、治療とケアの選択肢、次のお子様への遺伝リスク
医師からDevelopmental and epileptic encephalopathy 4、あるいはSTXBP1脳症という診断名を告げられ、情報を求めてこのページにたどり着いたご家族の皆様へ。
まだ小さなお子様に、聞き慣れない難病の診断が下り、計り知れないショックと不安の中にいらっしゃることと思います。この病気は希少疾患の一つに数えられるため、日本語の詳しい情報はまだ多くありません。てんかんや遺伝の専門家でなければ詳しく知らないことも珍しくない疾患です。
この長い診断名を日本語に訳すと、発達性およびてんかん性脳症4型となります。医療現場では、頭文字をとってDEE4(ディー・イー・イー・フォー)と呼ばれることが一般的です。原因遺伝子の名前から、STXBP1脳症やSTXBP1関連発達性てんかん性脳症と呼ばれることも増えています。
脳症という言葉や4型という数字に圧倒されてしまうかもしれません。しかしこの数字は発見された順番の通し番号であり、重症度を表すものではないのです。原因が遺伝子にあると分かったことは、お子さんに合った療育やケアの地図を手に入れたということでもあります。
1. DEE4(STXBP1脳症)とは：概要と特徴
DEE4は、生まれつきのSTXBP1遺伝子の変化により、乳児期早期から難治性のてんかん発作と重度の発達遅滞が現れる疾患です。まず、発達性およびてんかん性脳症という病名グループの意味を整理しておきましょう。
発達性とは、生まれ持った遺伝子の変化そのものが、脳の発達や成長に影響を与えていることを意味します。てんかん発作があるから発達が遅れるのではなく、発作がなくても発達に課題が生じる体質だという点が重要です。
てんかん性とは、頻繁な発作や脳波の乱れが、脳の機能にさらなる悪影響を与えている状態を指します。脳症とは、脳全体の働きに広範な影響が出ている状態を指す医学用語です。
つまりDEE4は、遺伝子の影響による発達の遅れと、てんかん発作による脳への負担、この二つが組み合わさって症状が現れる病気です。米国のGeneReviewsによると、てんかん発症年齢の中央値は生後6週間で、生後1日から13歳までと報告に幅があります。
2. 主な症状：てんかん・発達遅滞・運動障害
DEE4の症状は、てんかん発作、発達の遅れ、そして特徴的な運動障害の三つに大きく分けられます。お子さんによって重さや出方は異なりますが、代表的な特徴を見ていきましょう。
てんかん発作
多くの患者さんで、生後間もない時期からてんかん発作が始まります。発作のタイプは一つに限らず、複数が組み合わさることも珍しくありません。
| 発作のタイプ | 主な特徴 |
|---|---|
| てんかん性スパズム | 両手を広げてお辞儀をするような動作を繰り返す発作 |
| 強直発作・間代発作 | 手足が突っ張って硬くなる、またはガクガクと震える発作 |
| ミオクロニー発作・脱力発作 | 体が一瞬ビクッとする、または急に力が抜ける発作 |
| 欠神発作・焦点発作 | 意識が数秒途切れる、体の一部がピクピク動く発作 |
GeneReviewsによれば、約2割のお子さんが複数の抗てんかん薬を必要とし、約25%は薬剤抵抗性(難治性)であると報告されています。成長とともに発作の頻度が減るケースもありますが、発作が落ち着いても発達や運動の課題は継続することが一般的です。
発達の遅れと筋緊張の異常
発作と並んで、軽度から重度までの発達の遅れと知的障害が見られます。首がすわる、目でものを追う、お座りをするといった運動発達と、言葉を理解する精神発達の両方が、ゆっくりになる傾向があります。
赤ちゃんの頃は、体がふにゃふにゃとして柔らかい筋緊張低下が見られることが多いです。成長とともに、逆に手足が突っ張って硬くなる痙縮が見られることもあります。
運動障害(ムーブメント・ディスオーダー)
DEE4のもう一つの大きな特徴が、てんかん発作とは異なる不随意運動です。GeneReviewsは、DEE4で見られる神経症状として特に運動失調とジストニアが目立つと整理しています。
運動失調は、体がふらついたり手先の動きがぎこちなくなったりする症状。ジストニアは、筋肉が勝手に収縮して体がねじれたり手足が突っ張ったりする症状です。
このほか、手足が細かく震える振戦や、口をもぐもぐさせる、手足をくねくねさせるジスキネジア、体をゆっくりよじらせるアテトーゼ様の動きが報告されています。てんかん発作と間違われやすいですが、脳波検査でてんかん波が出ていないことで区別されます。
その他の症状
おっぱいやミルクを飲む力が弱い哺乳障害が見られることがあります。自閉スペクトラム症のような行動特徴や、多動などの behavioral issue(行動面の課題)が見られる場合もあります。
3. STXBP1遺伝子がDEEの中で目立つ理由
STXBP1遺伝子の変異は、数百種類にのぼるDEE原因遺伝子の中でも、報告数がもっとも多いグループの一つです。この頻度の高さこそ、DEE4を理解するうえで欠かせない視点。
デンマークの人口を対象にした研究(Stamberger et al 2016)では、STXBP1脳症の頻度は約91,862人に1人と推定されています。2022年の研究(Xian et al 2022)では、世界で500人を超える患者が報告されています。米国のMedlinePlus Geneticsは、150種類を超える変異が原因として確認されていると整理しています。カナダの研究チーム(Costain et al 2019)は、STXBP1脳症をDEEのもっとも一般的な原因の一つと位置づけました。
STXBP1と乳児てんかん性脳症の関係が最初に報告されたのは2008年です。日本人研究者を含むグループ(Saitsu et al 2008)が、大田原症候群のお子さんでSTXBP1遺伝子の新生突然変異を発見しました。この成果はNature Genetics誌に報告されました。
| 時期 | 診断・呼び方の変遷 |
|---|---|
| 2008年以前 | 大田原症候群・ウエスト症候群・原因不明の点頭てんかんとして、症状のパターンで分類 |
| 2008年 | Saitsu論文で大田原症候群の一部にSTXBP1変異が発見され、早期乳児てんかん性脳症4型(EIEE4)として報告 |
| 現在 | 症候群名ではなく原因遺伝子の名前で統一し、STXBP1脳症・STXBP1関連DEEと呼ばれる |
私自身、遺伝カウンセリングの場で「同じてんかんの診断名なのに、うちの子だけ手の震えや歩き方の違和感が強い」というご相談を受けることがあります。DEE4では、てんかん発作そのものより、前述の運動障害が日常生活に大きく影響するケースが少なくありません。
同じ発達性てんかん性脳症でも、原因遺伝子によって特徴は異なります。ナトリウムチャネルの異常で起こるDEE11(SCN2A遺伝子)は焦点発作が目立つ一方、DEE4は運動障害の合併率の高さが特徴といえます。
4. 原因：シナプス小胞の輸送装置の不具合
DEE4の原因は、第9番染色体(9q34.11)にあるSTXBP1遺伝子の変異です。なぜてんかんが起きたり体が勝手に動いたりするのか、その仕組みを見ていきましょう。
STXBP1遺伝子の役割
STXBP1遺伝子は、シンタキシン結合タンパク質1(MUNC18-1とも呼ばれます)というタンパク質を作るための設計図です。私たちの脳では、神経細胞同士のつなぎ目であるシナプスで、情報伝達物質を受け渡すことで信号が伝わります。
情報伝達物質は、細胞の中でシナプス小胞という小さな袋に入って待機しています。STXBP1タンパク質は、この袋が細胞の膜と融合して中身を放出するプロセスを助ける、いわば発射装置の一部です。
遺伝子の変化による影響
STXBP1遺伝子に変異が起きると、機能を失った型(loss of function)のタンパク質しか作れなくなることが多いです。片方の遺伝子だけでは仕事量が足りず、ハプロ不全という状態になります。
米国のGeneReviewsは、STXBP1の病的変異が神経伝達物質の放出を妨げ、とりわけ興奮を抑えるGABA作動性の介在ニューロンで障害が起きやすいと説明しています。興奮を抑える信号がうまく出せなくなると、脳の興奮と抑制のバランスが崩れ、てんかん発作が起きやすくなると考えられています。
遺伝について：ほとんどはデノボ変異
多くのご家族が、親から遺伝したのか、妊娠中の生活に問題があったのかとご自身を責めてしまわれます。STXBP1脳症は常染色体顕性遺伝の形式をとる病気ですが、ほとんどの症例はご両親の遺伝子に異常のない新生突然変異(デノボ変異)によるものです。
ごくまれに、症状のない親御さんの体の一部にだけ変異細胞が存在する生殖細胞モザイクが原因となり、きょうだいに同じ変異が見つかった報告もあります。次のお子様への再発リスクを正確に把握するため、GeneReviewsはご両親への遺伝学的検査を勧めています。妊娠中の食事やお薬、ストレスが原因で起きるものでは決してありません。
5. 診断と検査
診断は、症状の観察、脳波検査、画像検査、遺伝子検査を組み合わせて行われます。それぞれの検査で何を確認するのか、順に見ていきましょう。
脳波検査
DEE4のお子さんの脳波では、サプレッション・バーストと呼ばれる特徴的なパターンが見られることがよくあります。脳波が平坦になる時期と激しい波が出る時期を交互に繰り返す所見で、大田原症候群の診断基準の一つでもあります。
成長とともに、点頭てんかんに特徴的なヒプスアリスミアという乱れた波形に変化することもあります。焦点性のてんかん波や、全般性の棘徐波複合が見られる場合もあります。
画像検査(MRI)
脳の形や構造を調べるためにMRI検査が行われます。発症初期には明らかな異常が見られないことも多いですが、経過とともに脳のわずかな萎縮や、髄鞘化の遅れが確認されることがあります。
遺伝学的検査
確定診断には血液を採取してDNAを調べる検査が必要です。GeneReviewsは、STXBP1単独のシークエンス解析よりも、てんかん関連遺伝子パネル検査や全エクソーム解析・全ゲノム解析といった網羅的な検査を優先するよう勧めています。
DEE4は症状だけでは他の原因遺伝子によるDEEと区別がつきにくいことが多いです。この網羅的な遺伝子検査で初めてSTXBP1遺伝子の変異が見つかり、診断に至るケースがほとんどを占めます。
6. 治療と管理
現在の医学では、STXBP1遺伝子の変化そのものを修復する根本治療はまだ確立されていません。それぞれの症状に対する対症療法とサポートを組み合わせることで、お子さんの生活の質を高めることは十分に可能です。
てんかんの治療
GeneReviewsによれば、もっともよく使われる抗てんかん薬はフェノバルビタール、バルプロ酸、ビガバトリンです。発作のタイプに応じて、レベチラセタムやクロバザム、トピラマートなども併用されます。
点頭てんかんのパターンを示す場合はACTH療法が検討されることもあります。薬の調整で発作が止まらない場合は、ケトン食療法が有効な場合があるという報告もあります。重いジストニアや不随意運動には、モノアミンを調節する薬やドパミン系の薬剤が試されることがあります。
発達支援と療育
早期からの療育が、お子さんの成長と生活の安定にとって大切です。
- 理学療法(PT): 筋緊張低下や痙縮、運動失調にアプローチし、姿勢の保持や転倒予防の練習を行います。
- 作業療法(OT): 手先の感覚を養い、食事や着替えなど日常生活動作の工夫を学びます。
- 言語聴覚療法(ST): 言葉の理解を促し、絵カードなどのコミュニケーション手段を探ります。摂食嚥下の訓練も並行して行います。
歩行が難しい場合は、座位保持装置や車椅子、足底板など、体に合った福祉用具を選ぶ際にも専門的なアドバイスを受けられます。
栄養と生活面の管理
飲み込む力が弱く口から十分に栄養が摂れない場合は、鼻からチューブを入れたり、胃ろうを作ったりして栄養を確保します。便秘を伴うことも多く、食事内容やお薬での管理が必要です。
筋緊張が弱く呼吸の力が弱いお子さんは、風邪をこじらせて肺炎になりやすい傾向があります。基本的な感染対策に加え、流行期の人混みを避けるといった工夫を試してください。
7. 家族のサポートと相談窓口
希少疾患であるDEE4は、身近に同じ経験をした人が見つかりにくく、ご家族が孤立を感じやすい病気です。一人で抱え込まず、複数の窓口を組み合わせて相談してください。
主治医や臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングでは、診断の意味や今後の見通し、次のお子様への遺伝リスクについて説明を受けられます。てんかんや発達支援に関する社会資源は、お住まいの自治体の保健センターや難病相談支援センターも窓口です。
実際の相談の場では「同じ病名の人に会ったことがない」という声を何度も伺います。海外にはSTXBP1 Foundationという当事者団体があり、疾患スペクトラム全体についての情報発信を行っています。日本語の一次情報が少ない病気だからこそ、公的機関の情報と、主治医を通じた専門家ネットワークの両方を頼ってください。
シナプス小胞の働きに関わる遺伝子の異常は、STXBP1以外でも報告されています。小胞の取り込みに関わるダイナミン1遺伝子の変異で起こるDEE31(DNM1遺伝子)も、乳児期からのてんかんと発達遅滞を特徴とする近縁の疾患です。あわせてご覧ください。
8. 妊娠中の検査・NIPTとの関係
DEE4は、STXBP1遺伝子1つの変化によって起こる単一遺伝子疾患です。NIPTの基本検査で調べる21・18・13トリソミーなどの染色体数の異常とは、検出のしくみがまったく異なります。
単一遺伝子疾患まで対象範囲を広げた拡大NIPTのプランもあります。プランによっては、STXBP1を含む数百種類の遺伝子を対象とする検査項目が用意されている場合がありますが、対応する疾患の範囲や解析感度は検査施設・プランによって異なります。
ご自身が検討している検査プランがSTXBP1関連の異常まで対象に含むかどうかは、検査を受ける施設に直接確認してください。DEE4のほとんどが赤ちゃん本人に新たに生じるデノボ変異であるため、母体血を用いる非侵襲的な検査では検出のしやすさが変異の種類によって変わる点にも注意が必要です。NIPTはあくまで非確定的なスクリーニング検査だという点です。気になる結果が出た場合は、羊水検査などの確定検査で診断を固める流れになります。
今回、この病気に関する国内の実体験の投稿をX(旧Twitter)で探しましたが、直近7日間では該当する投稿が見当たりませんでした。STXBP1という遺伝子名で検索しても、症例数の少なさから一次情報はさらに限られます。本記事では代わりに、米国国立医学図書館のGeneReviews・MedlinePlus Geneticsを根拠としています。あわせて、Saitsu et al 2008の原著論文とSTXBP1 Foundationの情報も参照しました。
発達性およびてんかん性脳症は、原因となる遺伝子ごとに番号がつけられたシリーズとして報告が続いています。Gタンパク質シグナル伝達に関わる17型(GNAO1遺伝子)も、DEE4と同様に運動障害が目立つタイプです。クロマチン制御に関わる94型(CHD2遺伝子)と合わせて、原因遺伝子ごとの違いを知りたい方はご覧ください。
NIPTで妊娠初期にわかることの範囲は限られています。NIPTで見つかる可能性のある障害とはの記事で、検査でわかることとわからないことの全体像を整理していますので、あわせてご確認ください。
まとめ：ご家族へのメッセージ
DEE4は、STXBP1遺伝子の変異によりシナプス小胞から情報伝達物質を放出する仕組みに不具合が生じ、脳の興奮と抑制のバランスが崩れて症状が現れる先天性の疾患です。DEE原因遺伝子の中でも報告数が多く、決して珍しすぎる病気ではありません。
乳児期早期のてんかん、発達の遅れ、そして運動失調やジストニアなどの運動障害が主な特徴です。てんかんは難治性であることが多いものの、複数の薬剤やケトン食療法などでコントロールを目指せます。原因の多くは突然変異によるもので、ご両親のせいではありません。
発作のコントロールだけでなく、運動障害へのリハビリ、栄養管理、感染症予防まで、全身をトータルでケアする視点が欠かせません。遺伝子診断という名前がつくことで、お子さんの特性に合った医療とケアの計画を立てやすくなります。まずは主治医や遺伝カウンセラーへの相談から始めてください。
お電話でのご相談も受け付けています。0120-169-629までお気軽にお問い合わせください。
よくある質問
DEE4(STXBP1脳症)とは、どのような病気ですか。
第9番染色体上のSTXBP1遺伝子の変異により、乳児期早期からてんかん発作と重度の発達遅滞、運動障害が現れる希少な神経疾患です。発達性およびてんかん性脳症4型とも呼ばれます。
STXBP1遺伝子の変異は、他のDEE原因遺伝子と比べて多いのですか。
はい。デンマークの研究では約91,862人に1人と推定され、150種類を超える変異が報告されています。海外の研究では、DEEのもっとも一般的な原因の一つと位置づけられています。
大田原症候群やウエスト症候群と診断された場合との違いは何ですか。
大田原症候群やウエスト症候群は発作のパターンから名付けられた症候群名です。その中の一部にSTXBP1遺伝子の変異が原因のお子さんが含まれており、遺伝子検査で確定診断がついた場合にDEE4(STXBP1脳症)と呼ばれます。
てんかん発作はどのような薬で治療しますか。
フェノバルビタール、バルプロ酸、ビガバトリンがよく使われます。難治性の場合は複数の薬を組み合わせたり、ケトン食療法が検討されたりします。運動障害にはモノアミン系の薬剤が試される場合もあります。
次の子どもにも同じ病気が起こる可能性はありますか。
ほとんどの症例はご両親には原因がない新生突然変異によるものです。ごくまれに生殖細胞モザイクによる再発が報告されているため、正確な再発リスクは遺伝カウンセリングで個別に確認してください。
診断にはどのような検査が必要ですか。
脳波検査、MRI検査、そして確定診断のための遺伝学的検査(てんかん関連遺伝子パネル検査や全エクソーム解析)を組み合わせて診断します。STXBP1単独の検査より、網羅的な検査が優先されます。
妊娠中のNIPTでこの病気はわかりますか。
21・18・13トリソミーなどの基本検査の対象ではありません。単一遺伝子疾患まで対象を広げた拡大NIPTのプランでは対象に含まれる場合がありますが、対応範囲は施設によって異なります。陽性所見が出た場合は羊水検査などの確定検査が必要です。
監修：岡 博史(おか ひろし)／医療法人社団福美会 ヒロクリニック統括院長・Labo Director。慶應義塾大学医学部卒業。日本とアメリカの医師国家試験に合格し、医学博士。国内でも数少ないラボディレクター資格を保有。著書『妊娠したら最初に読んで欲しい本』。本記事は医療広告ガイドラインに配慮し、公的機関・学会・学術論文の情報を参照して作成しています。記載の数値は報告例に基づくものであり、症例数が限られるため今後の知見により変わる可能性があります。診断・治療の最終判断は担当医にご相談ください。
参考情報：STXBP1 Encephalopathy with Epilepsy｜GeneReviews（米国国立医学図書館）／STXBP1 gene｜MedlinePlus Genetics（米国国立医学図書館）／De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy｜Nature Genetics（Saitsu et al 2008、PubMed）／STXBP1 Foundation
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日本皮膚科学会 皮膚科専門医／日本医師会 産業医／東京衛生検査所 指導監督医
この記事は、 ヒロクリニックNIPTの編集・監修体制 にもとづき、資格を持つ医師が内容を確認しています。
