Nephronophthisis 1 型は、NPHP1遺伝子の変異により腎臓の尿細管機能障害を来すことで多飲・多尿や電解質異常などの症状を呈し、最終的には末期腎不全に至る疾患です。幼少期から学童期までに発症し、平均13―14歳で末期腎不全に移行するため、若年性ネフロン癆とも呼ばれます。
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お子さんやご自身の検査結果に「ネフロン癆」という診断名が出てきて、この記事にたどり着いた方も多いのではないでしょうか。聞き慣れない病名に、まず戸惑う方がほとんどです。
私自身、遺伝カウンセリングの外来で「腎臓の病気と染色体の変化がどうつながるのか分からない」というご質問を何度も受けてきました。ネフロン癆は腎臓の尿細管という部分に嚢胞ができ、少しずつ腎機能が低下していく遺伝性の病気です。まずは落ち着いて、分かっていることを一つずつ整理していきましょう。
💡 この記事でわかること
- ネフロン癆とはどんな病気か、腎臓で何が起きているか
- 似た名前の「2q13欠失症候群」との違い（混同しやすい理由）
- 症状の現れ方と3つの臨床病型（乳児型・若年型・思春期型）
- 原因遺伝子NPHP1のはたらきと、潜性遺伝のしくみ
- 診断の流れと、現在受けられる治療・助成制度
- 出生前診断・NIPTとの関係
1. ネフロン癆（Nephronophthisis）とは｜腎臓の尿細管に嚢胞ができる病気
ネフロン癆とは、腎臓の髄質（ずいしつ）と呼ばれる部分の尿細管に小さな嚢胞ができ、少しずつ腎機能が低下していく遺伝性の腎疾患です。国の指定難病335号に登録されています。
尿がつくられるしくみ
腎臓は外側の皮質とその内側の髄質、最も内側の腎盂（じんう）から成ります。皮質には血液を濾過して尿のもとを作る糸球体が多数存在し、髄質にはその原尿を再吸収する尿細管が存在しています。糸球体で濾過される原尿は1日でおよそ170リットルにもなりますが、髄質の尿細管で水分やナトリウムなどの電解質が毛細血管へ再吸収されることで尿の濃さと量が調節され、最終的には1日1〜2リットル程度の尿として排出されます。
なぜ尿の再吸収が障害されるのか
ネフロン癆の腎臓では、尿細管の上皮細胞の機能に重要な役割を果たすNPHP遺伝子に異常が生じています。その結果、尿細管に小さな嚢胞ができたり尿細管が萎縮したりして、再吸収がうまく働かなくなります。
尿が濃縮されず多尿になり、ナトリウムが尿中に多量に排出されることで血中ナトリウムが低下し、低ナトリウム血症や高カリウム血症を引き起こすことがあります。腎機能の低下が進行してはじめて尿量が減少し、ナトリウムの貯留と高血圧・貧血を呈するようになります。
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2.「2q13欠失症候群」とは別の病気です｜混同されやすい理由
ネフロン癆1型と2q13欠失症候群は、同じ2番染色体q13領域に関わる変化でも、壊れている遺伝子の範囲も症状もまったく異なる別の病気です。当院にも「2q13の欠失と言われたが、ネフロン癆なのか発達の遅れなのか分からない」というご相談をいただくことがあります。
ネフロン癆1型の原因は、2q13領域にあるNPHP1という1つの遺伝子が両方の親由来のアレルとも失われること（両アレル欠失・潜性遺伝）です。GeneReviewsでは、この領域に約290kbの共通欠失が繰り返し起こりやすいことが報告されています※4。一方、片方のアレルだけがNPHP1を含む形で欠失している状態（ヘテロ接合）は一般集団のおよそ0.5％に見られる、症状を伴わない多型であることが知られています。
これに対して2q13欠失症候群は、NPHP1のすぐ近くにあるBCL2L11・FBLN7・TMEM87Bなど9つの遺伝子を含む、より広い約1.8Mbの領域がヘテロ接合（片方のアレルのみ）で失われることで起こる、まったく別の疾患単位です。腎臓ではなく発達遅滞・顔貌の形態異常・先天性心疾患が中心の症状で、浸透率も完全ではありません。
| 比較項目 | ネフロン癆1型（本記事） | 2q13欠失症候群 |
|---|---|---|
| 原因遺伝子・範囲 | NPHP1の両アレル欠失（約290kb） | BCL2L11等9遺伝子の片アレル欠失（約1.8Mb） |
| 遺伝形式 | 潜性遺伝（両親とも保因者のことが多い） | 多くはデノボ。まれに無症状の親から受け継ぐ |
| 中心となる症状 | 多尿・腎機能低下・末期腎不全への進行 | 発達遅滞・知的障害・顔貌の形態異常 |
| 片アレルのみの場合 | 一般集団の約0.5％にみられる無症状の多型 | 該当なし（もともとヘテロ接合で発症しうる） |
検査結果に「2q13」という表記があった場合は、欠失の範囲とNPHP1が両アレルとも失われているかどうかを主治医や遺伝カウンセラーに確認することが、正しい理解への一番の近道です。
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3. 症状｜多尿から始まり、進行すると腎不全に至ります
ネフロン癆の症状は多尿・多飲から始まり、初期には腎症状が目立たないまま進行するのが最大の特徴です。
主な症状
主な症状は、上で説明したような多尿と、それに伴う多飲、遺尿（おもらし）、慢性腎不全に伴う成長発育障害などです。尿細管の再吸収障害による低ナトリウム血症や高カリウム血症などの電解質異常を認める一方、初期には浮腫や血尿、蛋白尿などの腎症状は認めず、血圧も正常であることが少なくありません。その後、尿細管の萎縮が進むと腎機能の低下が起こり、最終的には腎不全に至ります。
腎外症状（10〜20％に合併）
責任遺伝子であるNPHPは腎臓以外にも脳神経をはじめとする他の臓器にも存在するため、10〜20％で腎臓以外の症状を認めることがあります。代表的なものは、網膜色素変性症（Senior-Loken症候群）、眼球運動の失調（Cogan症候群）、小脳性運動失調（Joubert症候群）、肝線維症、骨格や顔貌の異常、精神発達遅滞などです。
3つの臨床病型
ネフロン癆は、末期腎不全に至るまでの時期によって臨床的に3つの病型に分類されます。下の表に整理しました。
| 病型 | 別名 | 末期腎不全に至る年齢の目安 |
|---|---|---|
| ネフロン癆1型 | 若年性ネフロン癆 | 平均13〜14歳 |
| ネフロン癆2型 | 乳児ネフロン癆 | 3〜5歳 |
| ネフロン癆3型 | 思春期ネフロン癆 | 平均19歳前後 |
これら3つの病型は、後ほど説明する異なる遺伝子変異が原因であることが分かっています。3病型のなかでは、若年性ネフロン癆であるネフロン癆1型が最も高頻度です。
4. 原因遺伝子｜NPHP1とnephrocystin-1のはたらき
ネフロン癆1型の原因は、尿細管上皮細胞の一次繊毛（primary cilia）に存在するnephrocystin-1をコードするNPHP1遺伝子の異常です。
Nephrocystin-1というタンパク質
ネフロン癆の発症に関与する責任遺伝子はNPHPと呼ばれ、現在までに20個にも及ぶ遺伝子の関与が報告されています。これらの遺伝子にコードされたタンパク質は尿細管上皮細胞が正常に機能するために重要な役割を果たしており、変異により尿細管の機能障害が引き起こされ、尿の再吸収がうまく行われないことで腎臓を中心とした症状を呈します。
そのなかでもネフロン癆1型は、nephrocystin-1をコードするNPHP1遺伝子に変異が生じており、広範囲な遺伝子の欠失や点変異が存在することが報告されています。NPHP1は染色体の2q13上に存在し、約11,000塩基対の長さで、そこから翻訳されるnephrocystin-1は677個のアミノ酸から構成されています。
nephrocystin-1は細胞同士や細胞と細胞外マトリックスとの接着・情報伝達を担う重要なタンパク質と考えられています。この分子に異常が生じると細胞の接着や繊毛の機能、細胞内外の情報伝達に障害が生じるため、尿細管上皮の構造的・機能的障害、すなわち尿細管における嚢胞形成や再吸収障害を引き起こすと考えられています。
NPHP1以外の原因遺伝子
ネフロン癆2型の責任遺伝子は染色体9q31に存在するNPHP2で、inversinと呼ばれるタンパク質をコードしています。ネフロン癆3型の責任遺伝子は染色体3q22に位置するNPHP3で、nephrocystin-3をコードしています。いずれのタンパク質も、ネフロン癆1型のnephrocystin-1と同様に尿細管上皮細胞で重要な働きをしており、変異は腎機能を著しく低下させます。
潜性遺伝のしくみ
ネフロン癆1型を含め、ネフロン癆の多くは潜性遺伝疾患です。同じ部分に変異のある潜性遺伝子を持つ両親（発症者または保因者）の間に、変異が2つ揃った子どもが生まれる可能性があるということです。両親が保因者であった場合、両親自身は健康でも子どもが発症するケースがあります。頻度は少ないものの、潜性遺伝以外に突然変異による孤発例の報告もあります。
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5. 頻度と指定難病としての位置づけ
ネフロン癆は国の指定難病335号に登録されている希少疾患です※1。
発症頻度に関する日本国内の詳細な疫学調査は行われていませんが、海外では数万〜数十万人に1人程度の割合という報告があります。日本国内の患者数はおよそ500〜600人程度と言われています。ネフロン癆は、小児の末期腎不全の原因の5〜10％を占めるとされています。3つの臨床病型のなかでは若年性ネフロン癆であるネフロン癆1型が最も高頻度で、ネフロン癆全体の20〜40％にNPHP1変異を認めるという報告があります。
6. 診断の流れ｜検査でわかること
ネフロン癆1型の診断は、症状や臨床所見から本疾患を疑い、組織学的検査や遺伝子検査を組み合わせて総合的に判断していきます。「腎・泌尿器系の希少難治疾患群に関する診断基準・診療ガイドラインの確立」研究班により、診断基準も作成されています※1。
臨床所見
小児期の多飲・多尿、尿濃縮能低下、腎機能低下などの臨床症状や検査結果から本疾患を疑います。尿細管の再吸収障害による低比重尿（薄い尿）の出現頻度は高く、こうした所見がある場合はネフロン癆も念頭に置いて診断を進める必要があります。
腎障害のスクリーニング検査として尿タンパクの検出は一般的な検査法ですが、ネフロン癆での蛋白尿はβ2-microglobulinなどの低分子タンパク尿が主で、大きな分子であるアルブミンを中心に検出する試験紙法では検出されにくいため、学校検診などのマススクリーニングで見落とされることがあり注意が必要です。超音波検査では、腎臓の輝度の上昇、皮質と髄質の境界の消失、腎実質部の小嚢胞などが特徴的な所見とされています。
腎組織所見
腎臓の組織は、主に体外から針を使って行う腎生検により採取されます。尿検査や超音波検査に比べて体への侵襲性が高い検査です。ネフロン癆の組織学的な特徴は、皮質と髄質の境界部分に嚢胞を多数認めることです。病状が進行すると尿細管の萎縮、尿細管基底膜の肥厚や萎縮も認めるようになり、末期には糸球体周囲の線維化や硬化糸球体が出現します。
遺伝子検査
臨床症状や組織学的所見からネフロン癆の診断はある程度絞り込めることや、遺伝子変異の同定率が約30％とそれほど高くない点から、診断に必須の検査ではありません。ただし遺伝子検査で変異を同定できれば、侵襲のある腎生検を行わずに診断できることや、変異のある遺伝子に特徴的な合併症を早期に把握できるメリットがあります。末期腎不全に至った年齢を考慮して、NPHP1（若年性ネフロン癆の責任遺伝子）またはNPHP2（乳児ネフロン癆の責任遺伝子）の変異検索が行われます。見つからなかった場合は、腎臓以外の症状である網膜色素病変（NPHP5やNPHP6の変異に多い）などの有無を参考にしながら、他のNPHP遺伝子変異を検索していきます。
近年は、タンパク質に翻訳されるエクソン配列を網羅的に解析する全エクソーム解析が行われるようになり、責任遺伝子変異の報告数が増加しています。60％以上の遺伝子異常を検出できたという報告もあります。
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7. 治療とサポート制度｜今からできること
診療の現場で、根本的な治療法がないと聞いて肩を落とすご家族を何度も見てきました。それでも症状に応じた対症療法と早期からの管理で、進行を緩やかにできるケースは少なくありません。ネフロン癆1型を含め、ネフロン癆そのものを根本的に治す治療法は、現段階では確立されていません。症状に応じた対症療法と、公的な支援制度の活用が中心になります。
対症療法・人工透析・腎移植
尿細管の再吸収障害によって生じた低ナトリウム血症や高カリウム血症、代謝性アシドーシスに対しては、食事療法やイオン吸着樹脂、重炭酸塩の投与などの対症療法が行われます。進行して末期腎不全に至った場合は人工透析が行われ、最終的には腎移植が選択されることもあります。腎不全が原因で低身長を来した場合は、成長ホルモン療法も適応になります。
医療費の助成制度
ネフロン癆は国の指定難病335号のほか、小児では小児慢性特定疾病にも該当します※1※2。指定難病医療費助成や小児慢性特定疾病医療費助成の対象となる場合があるため、療育費や通院費の負担が気になる方は、お住まいの自治体の窓口や医療機関のソーシャルワーカーに確認してください。
ご家族への心理的サポート
治療の他にも、本疾患のような遺伝性疾患では家族の心理的負担や親族への影響も考慮する必要があります。遺伝相談やカウンセリングにより、本人や家族への心理的・社会的なサポートを行っていくことも重要です。
8. 研究の最前線と今後の課題
ネフロン癆では発症の初期に尿の異常所見が少なく、学校検尿などのマススクリーニングで見逃されることが多いため、タンパク尿を検出したときにはすでに末期腎不全を来している場合も多く、早期発見のためのスクリーニング法の開発が待たれています。
最近になり、日本の研究グループによりNPHP1遺伝子に欠失変異を持つネフロン癆1型患者からヒトiPS細胞が樹立されたことが報告されました。病態iPS細胞により、ネフロン癆1型の発症機序のさらなる解明や根本的な治療法の開発に役立てられることが期待されています。
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9. 出生前診断・NIPTとの関係
ネフロン癆は、ダウン症（21トリソミー）の検査などの染色体の異数体の検査だけでは分かりません。NPHP1の欠失は、通常のNIPTが対象とする13・18・21トリソミーのような染色体数の異常ではなく、微細な構造異常だからです。
ヒロクリニックNIPTでは、ネフロン癆を含む全常染色体全領域部分欠失・重複疾患（143種以上）を検査対象とする全領域染色体検査も行っています。羊水検査に伴うマイクロアレイ検査で偶然見つかるケースもあり、検査の目的や対象範囲を事前に理解しておくことが大切です。
生まれる前に分かることで、迎える赤ちゃんについて家族は準備を進めることができます。気になる方は、ダウン症（21トリソミー）を含めた染色体検査全般について、当院にご相談ください。
10. よくある質問
診察やLINE相談でよくいただくご質問を、6つにまとめました。
Q1. ネフロン癆とはどんな病気ですか？
腎臓の髄質にある尿細管に小さな嚢胞ができ、尿の再吸収が障害されて少しずつ腎機能が低下していく遺伝性の腎疾患です。多尿・多飲から始まり、進行すると末期腎不全に至ります。
Q2.「2q13欠失症候群」とは違う病気ですか？
はい、別の病気です。ネフロン癆1型はNPHP1という1つの遺伝子の両アレル欠失(潜性遺伝)が原因で腎臓が中心の病気です。2q13欠失症候群はBCL2L11など9遺伝子を含むより広い領域の片アレル欠失が原因で、発達遅滞が中心の別の疾患単位です。
Q3. 遺伝しますか？
ネフロン癆の多くは潜性遺伝です。両親がともに保因者の場合、両親は健康でも子どもが発症することがあります。まれに突然変異による孤発例もあります。
Q4. NIPTでネフロン癆はわかりますか？
通常のNIPTは13・18・21トリソミーなどを対象とするスクリーニング検査のため対象外です。全常染色体全領域部分欠失・重複疾患を対象とする全領域染色体検査や、羊水検査に伴うマイクロアレイ検査で見つかることがあります。
Q5. 治療法はありますか？
根本的な治療法は確立されていません。電解質異常への対症療法が中心で、末期腎不全に至った場合は人工透析、最終的には腎移植が選択されることもあります。
Q6. 医療費の助成はありますか？
指定難病335号や小児慢性特定疾病の医療費助成の対象となる場合があります。お住まいの自治体の窓口やかかりつけ医療機関のソーシャルワーカーにご相談ください。
ここまで読んで次の一歩を考えたくなったら、まずはかかりつけの産婦人科や小児科、腎臓内科に相談してください。臨床遺伝専門医のいる医療機関を紹介してもらえます。
監修：岡 博史（おか ひろし）／医療法人社団福美会 ヒロクリニック統括院長・Labo Director。慶應義塾大学医学部卒業。日本とアメリカの医師国家試験に合格し、医学博士。国内でも数少ないラボディレクター資格を保有しています。著書『妊娠したら最初に読んで欲しい本』。本記事は指定難病・小児慢性特定疾病の公的情報および学術文献を参照して作成しています。記載の数値は文献により幅があり、診断・治療の最終判断は担当医にご相談ください。
参考文献：
※1 ネフロン癆（指定難病335） – 難病情報センター
※2 ネフロン癆 概要 – 小児慢性特定疾病情報センター
※3 Nephronophthisis – MedlinePlus Genetics（NIH）
※4 Nephronophthisis-Related Ciliopathies – GeneReviews（NCBI Bookshelf）
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Nephronophthisis 1 型は、NPHP1遺伝子の変異により腎臓の尿細管機能障害を来すことで多飲・多尿や電解質異常などの症状を呈し、最終的には末期腎不全に至る疾患です。幼少期から学童期までに発症し、平均13―14歳で末期腎不全に移行するため、若年性ネフロン癆とも呼ばれます。
NIPT(新型出生前診断)について詳しく見る
日本皮膚科学会 皮膚科専門医／日本医師会 産業医／東京衛生検査所 指導監督医
この記事は、 ヒロクリニックNIPTの編集・監修体制 にもとづき、資格を持つ医師が内容を確認しています。
