この記事の結論
CEP290遺伝子の変異によるレーバー先天黒内障10型(LCA10)は、生まれつき視覚が著しく弱い網膜の遺伝性疾患です。LCA全体の原因遺伝子のなかでもCEP290の変異は約15〜20%を占め、もっとも頻度の高いタイプの一つとされています。網膜の中心部分(中心窩)の構造が比較的保たれたまま機能だけが失われる特徴があり、この点が遺伝子治療研究の出発点になってきました。CRISPR遺伝子編集(EDIT-101)は安全性と一部の機能改善が報告された一方、アンチセンス薬(セポファーセン)は主要評価項目を達成できず開発が縮小されています。本記事では、症状・原因・検査・治療研究の現状と、ジュベール症候群など関連疾患との関係、妊娠中の検査(NIPT)との関係を、公的・学術情報源にもとづいて整理します。
この記事でわかること
- CEP290遺伝子変異によるレーバー先天黒内障10型(LCA10)の症状と原因
- LCAの原因遺伝子のなかでCEP290がもっとも頻度の高い部類に入る理由
- ジュベール症候群・バルデー・ビードル症候群など、CEP290が関わる他の疾患との関係
- 検査・診断の流れと、遺伝子治療研究(EDIT-101・セポファーセン)の現在地
- 妊娠中の検査(NIPT)との関係
お子さんの視力が育たず、眼科で精密検査を受けた結果、CEP290遺伝子の変異が見つかったご家族の方へ。
聞き慣れない遺伝子名と病名を一度に告げられ、頭が真っ白になった方も多いのではないでしょうか。レーバー先天黒内障(LCA)は希少疾患の一つで、身近な情報を得にくい病気です。
LCAは、生まれつきまたは生後まもなくから重い視覚障害が現れる網膜の病気の総称です。そのなかでCEP290遺伝子の変異が原因のタイプを、LCA10と呼びます。
私自身、遺伝カウンセリングの現場で、視線が合わないわが子に戸惑うご両親に何度もお会いしてきました。原因の遺伝子が特定できることは、混乱の中で状況を整理する最初の一歩になります。
1. CEP290関連レーバー先天黒内障(LCA10)とは
LCA10は、CEP290遺伝子の変異によって網膜の光受容体細胞が正常に働かなくなる先天性の疾患です。まずは病名の整理から始めます。
レーバー先天黒内障(Leber Congenital Amaurosis、LCA)は、網膜の遺伝性疾患の総称です。原因遺伝子は20種類以上知られており、番号ごとに「LCA1」「LCA10」のように分類されています。CEP290が原因のタイプがLCA10です。
CEP290遺伝子は、細胞の中心小体と線毛という微細な構造の形成に関わるタンパク質の設計図です。網膜の光受容体細胞では、光を感じる部分と細胞本体をつなぐ「連結線毛」の働きに欠かせません。
LCA10では、目の中心部分にあたる中心窩の構造が比較的保たれたまま、視機能だけが大きく損なわれることがあります。構造が保たれているという事実こそ、治療研究が積み重ねられてきた理由です。
2. 主な症状:重度の視力障害・眼振・羞明
症状は生後まもなくから現れ、重度の視力低下・眼振・対光反応の低下が中心的な特徴です。具体的な特徴を表で整理します。
| 症状 | 具体的な特徴 |
|---|---|
| 重度の視力障害 | 光を感じる程度から、ほぼ全盲に近い状態まで幅がある |
| 眼振(がんしん) | 目が無意識に左右へ揺れる。生後数か月で気づかれやすい |
| 対光反応の低下 | 光を当てても瞳孔が反応しにくい、またはほぼ反応しない |
| 高遠視 | 近くも遠くも像を結びにくい、強い遠視を伴うことが多い |
| 羞明(しゅうめい) | 明るい場所でまぶしさを強く感じる |
| 眼指症候 | 目を指で押したりこすったりする癖(視覚刺激を求める行動) |
角膜や視線の合併症
角膜が徐々に薄くなり中心が突出する角膜円錐症を合併することもあります。物を目で追わない、視線が合わないといった様子から周囲が気づくケースも少なくありません。
全身症状を伴う場合
一部のお子さんでは、運動発達や言語発達がゆっくりであったり、腎臓や小脳の異常を伴ったりすることがあります。次の章で解説する関連疾患の可能性を念頭に置いた評価が必要です。
3. CEP290はなぜLCAの原因遺伝子の中で頻度が高いのか
LCAの原因遺伝子は20種類以上知られていますが、CEP290の変異はそのなかでも報告数の多い部類に入ります。数字で見ていきましょう。
米国国立医学図書館のGeneReviewsによると、CEP290はLCA全体の約15〜20%を占めるとされています。GUCY2D(約10〜20%)、CRB1(約10%)と並び、頻度の高い原因遺伝子の一つです。
CEP290変異のなかでもっとも多く見つかるのが、深部イントロン変異「c.2991+1655A>G」(別名IVS26)です。この変異はDNAの読み取り枠に本来ない「偽のエクソン」を作り出し、正常なタンパク質の産生を妨げます。
この変異は特に欧米で多く報告されており、一部の報告ではCEP290関連LCA患者の約77%を占めるとされています。一方でアジア地域では、他の遺伝子や別の変異パターンが原因になるケースが相対的に多いことも知られています。地域による差が大きい疾患。
4. 原因:線毛の働きと常染色体潜性遺伝
CEP290遺伝子は、光受容体細胞の連結線毛という構造をつくるタンパク質の設計図です。存在する場所は、第12染色体のq21.32。
連結線毛は、光を感じる部分と細胞の本体をつなぐ細いパイプのような構造です。ここを通じて、視覚に必要なタンパク質が絶えず運ばれています。CEP290に異常があると、この輸送がうまくいかなくなります。
先述のIVS26変異では、偽のエクソンを含む不完全なmRNAができ、途中で切れたタンパク質しか作られません。この異常は全身の細胞で起こり得ますが、網膜でとりわけ強く症状に表れます。
遺伝の仕組み:常染色体潜性遺伝
CEP290関連LCA10は、常染色体潜性遺伝の形式をとります。両方の親から変異を1つずつ受け継いだときに発症する病気です。
私も、「家系に同じ病気の人はいないのに、なぜ」と話すご両親に出会うことがあります。潜性遺伝の病気は、両親がともに健康な保因者であっても、子どもに症状が現れることがある点が特徴です。
両親がともに保因者の場合、次のお子様は25%の確率で発症します。50%の確率で症状のない保因者、25%の確率で変異を持たないという見通しです。正確な再発リスクは遺伝カウンセリングで確認してください。
5. ジュベール症候群・バルデー・ビードル症候群との関係
CEP290遺伝子の変異は、目だけでなく複数の臓器に影響する「繊毛病(せんもうびょう)」という疾患群の原因にもなります。連結線毛の異常が、他の臓器の線毛にも影響するためです。
GeneReviewsは、CEP290の変異が関わる疾患として以下を挙げています。
| 関連疾患 | 主な特徴 |
|---|---|
| ジュベール症候群5型 | 小脳や脳幹の形成異常、運動失調、発達の遅れを伴う |
| バルデー・ビードル症候群14型 | 網膜変性に加え、肥満・多指症・腎異常などを伴う |
| センニア・ローケン症候群(NPHP6) | 網膜変性と腎臓の線維化(ネフロン癆)を伴う |
| マイケル症候群4型 | 脳・腎臓・肝臓の重い形成異常を伴う、より重症の型 |
同じCEP290という遺伝子でも、変異の位置や種類によって症状の範囲が大きく異なります。網膜だけにとどまる場合もあれば、腎臓や脳を含む全身の症状につながる場合もあります。
腎臓の合併症については、ネフロン癆(Nephronophthisis)の記事でも詳しく解説しています。CEP290はこの病気の原因遺伝子の一つ(NPHP6)としても知られています。診断時には、眼科だけでなく腎臓や神経の状態もあわせて確認することが大切です。
6. 検査・診断の流れ
診断は、眼科的検査と遺伝学的検査を組み合わせて行います。それぞれの検査で確認する内容を見ていきましょう。
眼科的検査
網膜電図(ERG)は、光に対する網膜の反応を測る検査です。LCA10ではほぼ無反応となることが典型的な所見です。
光干渉断層計(OCT)では、網膜の断面構造を詳しく確認します。先述のとおり、中心窩の構造が保たれているケースが多く見られる点が特徴的です。眼底検査では、進行に伴って白い斑点や色素沈着が現れることもあります。
確定診断としての遺伝子検査
確定診断には、網膜疾患のマルチ遺伝子パネル検査によるCEP290の病的変異の確認が欠かせません。変異の種類が特定できれば、次章で紹介する臨床試験への参加検討にもつながります。
鑑別が必要な疾患
色覚異常症、先天性夜盲症、白子症、神経セロイドリポフスチン症などとの鑑別が必要です。CEP290以外の原因遺伝子によるLCAとの区別にも、遺伝子検査が役立ちます。
視覚と色の両方に障害が及ぶ先天性の疾患として、CNGB3遺伝子関連アクロマトプシア(全色盲)もあります。LCA10とは原因遺伝子も症状の中心も異なりますが、乳児期の視覚障害という点で鑑別の対象になることがあります。あわせてご覧ください。
7. 治療と管理:対症療法と遺伝子治療研究の最前線
現時点でCEP290関連LCA10に対する承認された根本的治療はありません。対症療法の内容と、研究段階にある2つの治療アプローチを分けて整理します。
現在受けられる対症療法
視力補助具の使用、遠視の矯正眼鏡、角膜円錐症や白内障など合併症の管理が中心です。早期療育や、音・触覚を活用した発達支援も欠かせません。
なお、CEP290とは別の遺伝子であるRPE65の変異によるLCAでは、voretigene neparvovecというAAV遺伝子治療が海外で承認されています。この治療はRPE65変異例が対象で、CEP290変異例には使用できません。混同しないよう注意が必要です。
アンチセンス薬(セポファーセン)の現状
セポファーセン(Sepofarsen/QR-110)は、偽のエクソンをmRNAから取り除き、正常に近いCEP290タンパク質の産生を目指すアンチセンス薬として開発が進められました。
開発元のProQR社は、第2/3相ILLUMINATE試験(無作為化・偽注射対照)を実施しました。投与12か月時点の最高矯正視力の変化に、投与群と偽注射群で統計的な有意差は確認されませんでした。主要評価項目を達成できなかったことを受け、この薬剤単体でのLCA10向け開発は縮小されています。
CRISPR遺伝子編集(EDIT-101)の現状
EDIT-101は、AAV5ウイルスベクターを使い、CRISPR-Cas9によって網膜細胞内でIVS26変異を直接切除することを目指す遺伝子編集治療です。網膜下への注射(サブレティナル投与)で投与します。
第1/2相BRILLIANCE試験には、成人12名と小児2名の計14名が参加しました。
2024年にNew England Journal of Medicine誌へ発表された結果では、治療に関連する重篤な有害事象は確認されませんでした。視力・光感受性・移動能力・生活の質のいずれかで改善が見られた参加者は、全体の約79%にのぼりました。
一方で、開発元のEditas Medicine社は方針を転換しました。IVS26変異のホモ接合型を持つ対象患者が米国内で推計300人程度と少ないことを理由に、単独での開発継続を見送り、提携先を探すと発表しています。安全性は確認できたものの、事業化の見通しは未定という段階です。
遺伝子治療はいずれも研究・臨床試験の段階であり、一般診療としての実用化時期は未定です。効果を保証する治療ではなく、過度な期待は禁物ですが、原因遺伝子と変異の種類が特定できていることは、将来の治療選択肢につながる情報として意味を持ちます。
8. 予後と家族へのサポート
治療をしなければ、生涯にわたる重度の視覚障害を伴うことが一般的です。ただし、変異の種類や合併症の有無によって、見通しには幅があります。
予後に影響する主な要因は、次のとおりです。タンパク質の機能を完全に失う変異があるとより重くなる傾向、治療介入があるとすれば早期であるほど効果が期待しやすい傾向、ジュベール症候群など全身症状を伴う場合は多科でのケアが必要になる点です。
中心窩の構造が長期間保たれるケースがあることは、先述のとおり将来的な治療の可能性を残す手がかりです。定期的な眼科受診と、腎機能や神経発達の経過観察を組み合わせることが望まれます。
希少疾患であるLCA10は、身近に同じ経験をした人が見つかりにくく、ご家族が孤立を感じやすい病気です。主治医や臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングでは、診断の意味や次のお子様への遺伝リスクについて説明を受けられます。お住まいの自治体の難病相談支援センターも、相談先の一つです。
9. 妊娠中の検査・NIPTとの関係
CEP290関連LCA10は、1つの遺伝子の変化によって起こる単一遺伝子疾患です。NIPTの基本検査が対象とする21・18・13トリソミーなど、染色体の数の異常とは検出のしくみがまったく異なります。
単一遺伝子疾患まで対象範囲を広げた拡大NIPTのプランもあります。プランによっては、CEP290を含む200種類以上の遺伝子を対象とする検査項目が用意されている場合もあります。ただし対応する疾患の範囲や解析感度は、検査施設・プランによって異なります。
検討している検査プランがCEP290関連の異常まで対象に含むかどうかは、検査を受ける施設に直接確認してください。NIPTはあくまで非確定的なスクリーニング検査であり、気になる所見が出た場合は羊水検査などの確定検査で診断を固める流れになります。
ご夫婦がすでにCEP290の保因者と判明している場合は、別の選択肢もあります。羊水検査によるマイクロアレイ・遺伝子解析で、お腹の赤ちゃんの状態を確定的に調べる方法です。潜性遺伝の基本的な仕組みについては、常染色体潜性遺伝とはの記事で詳しく解説しています。
今回、この病気に関する国内の実体験の投稿をX(旧Twitter)で探しましたが、直近7日間では医療当事者による該当の投稿が見当たりませんでした。レーバー先天黒内障・LCA10・CEP290といった言葉で検索しても、症例数の少なさから一次情報はさらに限られます。本記事では代わりに公的・学術情報源を根拠としています。米国国立医学図書館のGeneReviews、New England Journal of Medicine誌、ProQR社およびEditas Medicine社の公開情報、日本の難病情報センターです。
NIPTで妊娠初期にわかることの範囲は限られています。NIPTで見つかる可能性のある障害とはの記事で、検査でわかることとわからないことの全体像を整理していますので、あわせてご確認ください。羊水検査でのマイクロアレイ解析については羊水検査とマイクロアレイ染色体検査の記事もご参照ください。
まとめ:ご家族へのメッセージ
CEP290関連レーバー先天黒内障10型(LCA10)は、連結線毛の働きが損なわれ、生まれつき重い視覚障害が現れる疾患です。LCAの原因遺伝子のなかでもCEP290は頻度の高い部類に入り、決して情報が探せない病気ではありません。
ジュベール症候群やバルデー・ビードル症候群など、他の臓器にも影響が及ぶ関連疾患があることも、診断時に知っておきたい大切な情報です。原因の多くは、健康な両親がそれぞれ持つ潜性の変異が重なったことによるもので、ご両親の生活習慣が原因ではありません。
視覚補助具や早期療育による日々のサポートに加え、CRISPR遺伝子編集などの研究も進められています。実用化の時期は未定ですが、まずは主治医や遺伝カウンセラーへの相談から始めてください。
お電話でのご相談も受け付けています。0120-169-629までお気軽にお問い合わせください。
よくある質問
レーバー先天黒内障10型(LCA10)とは、どのような病気ですか。
CEP290遺伝子の変異により、網膜の光受容体細胞が正常に働かず、生まれつき重い視覚障害が現れる先天性の疾患です。レーバー先天黒内障(LCA)の原因遺伝子の中でもCEP290は頻度の高い部類に入ります。
CEP290遺伝子の変異は、他の原因遺伝子と比べて多いのですか。
GeneReviewsによると、CEP290はLCA全体の約15〜20%を占めるとされ、GUCY2DやCRB1と並ぶ頻度の高い原因遺伝子です。欧米ではc.2991+1655A>G(IVS26)という深部イントロン変異が特に多く報告されています。
ジュベール症候群やバルデー・ビードル症候群とはどう違いますか。
いずれもCEP290遺伝子の変異が原因になり得る疾患群です。変異の位置や種類により、網膜だけにとどまる場合もあれば、小脳や腎臓など全身に症状が及ぶ場合もあります。診断時には眼科以外の評価もあわせて検討します。
遺伝子治療は受けられますか。
CEP290変異を対象とした承認済みの遺伝子治療はまだありません。CRISPR遺伝子編集(EDIT-101)は安全性と一部の機能改善が報告されていますが、開発元は単独での開発継続を見送り提携先を探している段階です。アンチセンス薬のセポファーセンは主要評価項目を達成できず、開発が縮小されています。
RPE65の遺伝子治療(voretigene neparvovec)は使えますか。
使用できません。voretigene neparvovecはRPE65という別の遺伝子の変異によるLCA向けに承認された治療で、CEP290変異例は対象外です。原因遺伝子によって使える治療が異なる点にご注意ください。
次の子どもにも同じ病気が起こる可能性はありますか。
両親がともに保因者の場合、次のお子様が発症する確率は25%です。正確な再発リスクは、遺伝カウンセリングで個別に確認してください。
妊娠中のNIPTでこの病気はわかりますか。
21・18・13トリソミーなどの基本検査の対象ではありません。単一遺伝子疾患まで対象を広げた拡大NIPTのプランでは対象に含まれる場合がありますが、対応範囲は施設によって異なります。所見が出た場合は羊水検査などの確定検査が必要です。
監修:岡 博史(おか ひろし)/医療法人社団福美会 ヒロクリニック統括院長・Labo Director。慶應義塾大学医学部卒業。日本とアメリカの医師国家試験に合格し、医学博士。国内でも数少ないラボディレクター資格を保有。著書『妊娠したら最初に読んで欲しい本』。本記事は医療広告ガイドラインに配慮し、公的機関・学会・学術論文の情報を参照して作成しています。記載の数値は報告例に基づくものであり、症例数が限られるため今後の知見により変わる可能性があります。診断・治療の最終判断は担当医にご相談ください。
参考情報:Leber Congenital Amaurosis / Early-Onset Severe Retinal Dystrophy Overview｜GeneReviews(米国国立医学図書館)/Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration｜New England Journal of Medicine(Pierce et al 2024)/Top-Line Results from Phase 2/3 Illuminate Trial of Sepofarsen｜ProQR Therapeutics/Editas Medicine’s EDIT-101 Clinical Trial Update｜Hope in Focus/網膜色素変性症(指定難病90)｜難病情報センター
日本皮膚科学会 皮膚科専門医／日本医師会 産業医／東京衛生検査所 指導監督医
この記事は、 ヒロクリニックNIPTの編集・監修体制 にもとづき、資格を持つ医師が内容を確認しています。
