4q21 缺失综合征

如果孩子的染色体检查或产前检查结果中出现了”4q21缺失综合征”这个从未听过的诊断名，感到不安是很正常的。

先说结论。4q21缺失综合征是一种由于4号染色体长臂21区域（4q21）先天性部分缺失所引起的染色体疾病，全球范围内报告的病例数极少。目前报告的主要特征包括生长发育迟缓、肌张力低下、语言发育迟缓或语言缺失，以及特征性面部表现。

本文将从导致该病的染色体变化及相关基因说起，梳理它与容易混淆的”远端型4q缺失综合征”之间的区别、目前报告的主要症状、遗传方式、与产前诊断及NIPT的关系、确诊流程，直至治疗与预后。内容参考GARD（美国国立卫生研究院罕见病信息中心）及学术论文等公开、学术资料。正因为是信息稀少的罕见病，才更应该一项一项地确认清楚。

1. 什么是4q21缺失综合征（致病的染色体变化）

4q21缺失综合征是一种由于4号染色体长臂21区域（4q21.21〜4q21.3附近）先天性部分缺失所引起的邻近基因综合征。也被写作”4q21微小缺失综合征”或”del(4)(q21)”。自2010年在医学专业期刊《Journal of Medical Genetics》（英国医学会出版）上被报告以来，才逐渐作为一个独立的综合征被认识。

在2010年的这项报告中，研究者分析了9例存在重叠缺失的病例，发现其共同的最小缺失区域为1.37Mb（兆碱基），该区域内包含PRKG2、RASGEF1B、HNRNPD、HNRNPDL、ENOPH1这5个基因。此后，2016年发表的一篇病例报告分析了迄今为止最小的一例缺失，仅761kb（千碱基），进一步缩小了致病基因的范围。

PRKG2、RASGEF1B、HNRNPD/HNRNPDL的作用

PRKG2是编码一种在脑部和软骨中发挥作用的蛋白质（cGMP依赖性蛋白激酶II型）的基因。RASGEF1B则编码一种参与神经细胞突起形成的蛋白质。2016年的报告指出，这两个基因与智力障碍和语言缺失密切相关。

另一方面，HNRNPD和HNRNPDL这两个基因则被认为与生长迟缓和肌张力低下有关。由于缺失范围不同，所丢失的基因组合也不同，因此即便同样诊断为”4q21缺失综合征”，不同患者所表现出的症状组合和严重程度也存在较大个体差异。

汇总罕见病信息的GARD（美国国立卫生研究院罕见病信息中心）将该病描述为一种伴有特征性面容、进行性生长迟缓、重度智力障碍以及语言缺失或明显迟缓的染色体疾病。GARD将美国国内患者人数不足1000人的疾病收录为罕见病，而4q21缺失综合征即便放在全球范围来看，也属于报告病例极少的超罕见病。

12p12.1 微缺失综合症

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2. 与容易混淆的”远端型4q缺失综合征”的区别

即便同样是4号染色体长臂的异常，缺失部位不同，病名和所表现出的症状也会完全不同。尤其要与染色体末端缺失的”远端型4q缺失综合征”明确区分开来。

对比项目	4q21缺失综合征（本文）	远端型4q缺失综合征
缺失部位	长臂中段（21区域附近）部分缺失，属于”间质性缺失”	长臂末端（33区域至末端附近）缺失，属于”末端缺失”
主要相关基因	PRKG2、RASGEF1B、HNRNPD、HNRNPDL等	HAND2、TBR1等位置更靠近末端的基因群
报告病例数	全球报告病例极少的超罕见病	在4q缺失中相对较为人熟知的类型
代表性症状	重度智力障碍、语言缺失或迟缓、进行性生长迟缓	较易伴发心脏疾病及四肢骨骼异常

由于两者都会用到”4q”这一标记，仅凭检查结果很容易误以为是同一种疾病。只有通过染色体微阵列检测（CMA）确认缺失的具体位置和范围，才能判断究竟属于哪一种疾病。也请一并参考详细解说远端型4q缺失综合征的文章。检查报告中记载的具体坐标，请务必与主治医生一起确认。

同样涉及4号染色体的疾病中，”沃尔夫-赫希霍恩综合征（4p16.3缺失综合征）”也广为人知。该病是短臂（p）末端缺失所致，与4q21缺失综合征所缺失的臂完全不同。由于名称相似，两者很容易被混淆，但只要记住致病基因和症状均不相同，就能更好地理解医生的说明。

3. 主要症状

核心症状是生长迟缓、重度智力障碍以及语言缺失或明显迟缓，具体表现方式个体差异较大。根据目前已有的病例报告，主要特征如下。

• 新生儿期肌张力低下：出生后不久身体就显得较为柔软，喂养困难的病例也有报告。
• 进行性生长迟缓：出生后随着成长，身高、体重的迟缓表现逐渐明显的病例较多。
• 重度精神运动发育迟滞：运动功能及整体发育均出现迟缓。
• 语言缺失或明显迟缓：部分报告显示，即便语言理解（接受性语言）相对保留，口语表达也几乎无法出现。
• 特征性面容：报告的特征包括前额宽大、前额突出、眼裂下斜、眼距增宽（双眼间距过宽）、鼻梁低平等。

此外，部分病例还报告了脑室扩大等脑部形态异常、癫痫、腭裂或皮埃尔·罗班序列征、骨骼异常（脊柱侧弯、并趾等）以及自闭症谱系障碍相关特征。2013年发表于美国医学遗传学专业期刊的一例病例报告指出，在一例缺失范围包含SCD5基因的患儿中观察到了腭裂和皮埃尔·罗班序列征。由于病例数量本身很少，并非所有患者都会出现上述全部表现。

需要根据每个孩子各自的症状组合，随着成长逐步判断所需的支持。关于发育特征方面，也请参考NIPT与发育障碍、自闭症相关的文章。

4. 基因与主要症状的对应关系

根据缺失区域所包含基因组合的不同，容易出现的症状倾向也有所差异。以下表格整理了基于2016年报告的主要对应关系。

基因	主要相关症状
PRKG2	智力障碍、语言缺失或迟缓、生长迟缓（参与软骨形成）
RASGEF1B	智力障碍、语言缺失或迟缓（参与神经发育）
HNRNPD、HNRNPDL	生长迟缓、肌张力低下
ENOPH1	有报告指出可能与其他基因共同影响表现型
SCD5（部分病例）	有病例报告显示与腭裂、皮埃尔·罗班序列征相关

已报告的缺失范围因病例而异，从约0.76Mb（76万碱基对）到接近5Mb不等。当缺失范围较小、仅涉及特定基因时，也有未伴生长迟缓的病例报告，说明缺失范围的大小与症状严重程度并不总是成正比。

5. 病因与遗传方式（多数为新发突变）

目前报告的病例中，大多数是由偶发性的新发突变（de novo）所引起。

新发突变（偶发性变化）的情况

在精子或卵子形成的过程中，或是受精后不久的细胞分裂阶段，有时会偶然发生类似复制错误的变化。这与孕期的饮食、生活习惯或工作并无关系。我在门诊中也总会向家长强调，完全不需要自责。

父母检查所要确认的内容

当孩子的诊断确定后，通常会为父母双方安排染色体微阵列检测，以确认是否属于新发突变。极少数情况下，父母一方可能携带染色体平衡易位等结构异常，并以不平衡的形式遗传给孩子，因此这是准确评估对下一胎影响的重要一步。如果对下一胎有所担忧，可以寻求临床遗传专科医生或认证遗传咨询师提供的遗传咨询。

6. 与产前诊断、NIPT的关系

4q21缺失综合征通常不在基础版NIPT的检测范围内，只有在将检测范围扩展至微小缺失的扩展版检测中，才有可能被纳入候选。

常规的基础版NIPT主要检测21三体、18三体、13三体等染色体”数目”异常。部分方案也会将22q11.2缺失综合征（迪格奥尔格综合征）等相对常见的微小缺失纳入检测范围，但像4q21缺失综合征这样极为罕见的间质性缺失，往往并未被单独设定为检测项目。Hiro Clinic NIPT提供涵盖143种微小缺失、重复项目的扩展版检测，这类罕见缺失也有可能在扩展检测的框架内被检出。请务必事先确认您所考虑的检测方案具体涵盖哪些项目。

这里需要强调的是，NIPT终究只是一项非确定性的筛查检测。日本产科妇人科学会发布的NIPT相关指南中也明确指出，NIPT的结果仅属于筛查检测范畴，并非确定诊断。包含微小缺失的扩展版NIPT，其分析效度和临床效度相较基础版检测也存在一定局限。

如果NIPT检出包含4q21区域的微小缺失阳性结果，首先应通过遗传咨询了解结果的含义。在此基础上，再与配偶商议，判断是否需要通过羊水穿刺进行染色体微阵列检测（CMA）以确诊。由于这是一种超罕见病，不建议在阳性结果出现的阶段就做出断定性的判断，而应与专家一起逐项梳理。

是否接受检测，很多人都会感到犹豫。在X（原Twitter）上，用户@chiisunmon发文（日文原文）表示，自己也曾犹豫是否要做NIPT，但结果为阴性令她安心不少；她和丈夫在检测前特意没有事先商量好阳性时该如何应对，而是约定”等结果出来后再考虑”。不预先固定答案，而是先为接受结果留出空间，我认为这也是一种可取的态度。

不同机构在结果异常后的咨询体系以及衔接确诊检查的方式上也存在差异。在X上，用户@okupanxc4o发文（日文原文）提到，自己在产科接受遗传咨询后了解到，认证机构与非认证机构在精度和应对上有所不同，因此决定与丈夫商量后再做决定。各机构的认证情况可以通过出生前检查认证制度等运营委员会的信息进行确认。

7. 确诊流程

确诊主要依靠染色体微阵列检测（CMA）这一精密检查手段。

染色体微阵列检测（CMA）

这是一项能够检出传统显微镜染色体检查（G显带法）无法发现的、数百kb至数Mb级别微小缺失的检测。产前通过羊水穿刺、出生后通过血液检测均可进行，能够详细确认缺失的具体范围。这一范围信息，正是与前文所述远端型4q缺失综合征相区分的关键。

父母检查与脑部影像检查

通过检测父母的血液，可以判断是新发突变，还是源于平衡型染色体结构异常。若怀疑存在癫痫或脑部形态异常，还会同时进行头部MRI等影像检查。

出生后的评估

确诊后，会结合发育检查、生长曲线的确认、体格检查以及必要时的脑部影像检查，综合把握孩子的整体状况。定期随访至关重要。

8. 治疗与支持

目前尚无能够从根本上恢复缺失染色体的治疗方法，但通过发育支持及针对症状的医学管理，可以帮助孩子按照自己的节奏健康成长。

• 发育支持（早期干预）：通过物理治疗（PT）、作业治疗（OT）、言语治疗（ST）等，促进运动、语言及日常生活能力的发展。
• 生长随访：持续跟踪生长曲线，必要时提供营养支持或进行内分泌评估。
• 癫痫及脑部形态异常的应对：如有相关症状，将与小儿神经科合作，通过抗癫痫药物管理及影像检查随访病情。
• 教育环境的选择：与当地教育支持机构商议，根据孩子的特点选择特殊教育学校、特殊教育班或资源教室等适合的学习环境。

由于每个孩子的症状组合和严重程度各不相同，并不存在”得了这种病就一定会怎样”的固定病程。小儿神经科、遗传科以及必要时的言语治疗师等多个专业团队会相互协作，一点一点地为孩子制定专属的支持计划。

康复训练及就诊所带来的时间和经济负担不容小觑。请善用当地的福利服务、残疾手册等制度以及病友互助团体，避免让家庭独自承担所有压力。

9. 预后

多数报告病例显示智力障碍和语言迟缓会长期持续，但尽早开始并坚持早期干预，对生活质量有着重要影响。

已报告的病例显示，当缺失范围包含PRKG2或RASGEF1B时，重度智力障碍及语言缺失往往持续存在。而在缺失范围较小、仅涉及特定基因的病例中，症状相对较轻的情况也有报告。

由于目前病例数量较少，要对长期病程做出确定性的判断，在现阶段的研究中仍存在困难。我认为，定期进行发育评估、尽早开始早期干预，并持续做好日常应对，才是维持生活质量的现实途径。

10. 给家庭的支持，以及考虑下一胎时

超罕见病所带来的孤独感往往较大，但遗传咨询、病友团体、公共咨询窗口等，都是可以依靠的资源。

在身边找到同样患病的孩子或许并不容易。但即便如此，仍然可以借助染色体相关罕见病家庭之间的联系，以及遗传咨询提供的专业支持。医疗层面的管理可以交给医生和康复团队，而家庭的角色，我认为就是与孩子一起，为眼前每一点小小的成长而共同高兴。

日本国家层面的发育障碍信息与支持中心，以及汇总罕见病信息的难病信息中心等公共窗口，也能成为坚实的后盾。

如果您还关心其他微小缺失综合征，或是容易与本病混淆的染色体异常，也欢迎一并了解。

6q24-q25欠失症候群(6q24-q25 Deletion Syndrome)

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如果您对微小缺失整体都感到担忧，关于染色体微小异常所带来风险的文章也可供参考。

如果考虑为下一胎进行NIPT检测，微小缺失的检测范围会直接影响适合您的检测方案。若不确定该选择哪种方案，欢迎使用检测方案诊断进行确认。也可以通过电话咨询，欢迎随时拨打0120-169-629。

常见问题

4q21缺失综合征和远端型4q缺失综合征是同一种病吗？

两者是不同的疾病。本文所述疾病属于长臂中段（21区域附近）部分缺失的”间质性缺失”，而远端型4q缺失综合征则是染色体末端缺失的”末端缺失”。两者相关基因及易出现的症状均不相同，需要通过染色体微阵列检测确认缺失范围才能加以区分。

这种病的发生频率大概是多少？

GARD（美国国立卫生研究院罕见病信息中心）将其归类为罕见病之一，其定义标准为美国国内患者人数不足1000人。全球范围内学术论文报告的病例数本身也很少，目前尚未确立精确的发生频率。

NIPT能检测出这种病吗？

通常不包含在基础版NIPT的检测范围内，只有将检测范围扩展至微小缺失的扩展版检测中，才有可能被纳入候选。由于NIPT是非确定性检测，若出现阳性结果，需要通过羊水穿刺等确诊检测进行判断。

这是遗传性疾病吗？会影响下一胎吗？

目前报告的病例大多由偶发性新发突变引起，因此下一胎的复发风险通常被认为较低。但极少数情况下也可能源于父母一方的染色体结构异常，因此建议通过父母双方的染色体微阵列检测及遗传咨询加以确认。

需要做什么检查才能确诊？

主要通过染色体微阵列检测（CMA）确诊。该检测能够发现传统显微镜检查难以察觉的微小缺失，必要时还会结合父母检查或头部MRI等影像检查加以确认。

听说可能无法说话，是否一定会这样？

并非一定如此。学术论文中既有语言理解（接受性语言）保留但口语表达几乎无法出现的病例报告，也有缺失范围较小、语言发育影响较轻的病例报告。言语治疗等早期干预有助于孩子建立其他沟通方式。

监修：冈博史（Hiroshi Oka） / 医疗法人社团福美会 Hiro Clinic统括院长・Labo Director。毕业于庆应义塾大学医学部。同时通过日本与美国医师资格考试，医学博士。日本国内为数不多持有Labo Director资格的医生之一。本文遵循医疗广告相关准则，参考了GARD、日本产科妇人科学会等公共机构及学会信息，以及学术论文（Journal of Medical Genetics、American Journal of Medical Genetics Part A等）编写而成。由于本病病例数极少，文中所载频率及数值可能因文献而异。诊断与治疗的最终判断，请务必咨询主治医生。