遠位14qの重複

遠位14q重複（14番染色体長腕の一部が重複する染色体変化）は、重複する範囲や部位によって症状の重さが大きく異なるまれな染色体変化です。本記事では、海外の希少染色体疾患支援団体Uniqueの情報をもとに、遠位14q重複の原因・症状の幅・実際の症例、そしてNIPT（新型出生前診断）との関係までをまとめました。

14qの重複

結論から言うと、14qの重複は染色体の一部に余分な遺伝物質が生じることで起こり、その影響は重複した部分に含まれる遺伝子の種類と量によって変わります。第14染色体の重複は、体を構成する46本の染色体のうち1本から余分な遺伝物質の断片が生じ、その断片に存在する遺伝子の余分なコピーができることで起こるまれな状態です。正常な成長と発達には、過不足のない量の遺伝物質が必要とされています。

余分な遺伝物質があると、いくつかの問題が起こりやすくなりますが、実際にどのような問題が生じるかは、重複した染色体の部分・そこに含まれる遺伝子・場合によっては重複を受け継いだ親のどちらであるかによって異なります。これまでに、第14染色体上には730以上の遺伝子が同定されています。

部分欠失重複の検査

ヒロクリニックでは、委託する東京衛生検査所で、部分欠失・重複疾患も検査ができるようになったことに伴い、妊娠が判明した早期段階から全染色体の部...

遺伝子と染色体

私たちの体は数十億個の細胞でできています。ほとんどの細胞は、数万個の遺伝子の完全なセットを持っています。遺伝子は成長と発達をコントロールし、体がどのように働くかを決める、一連の指示のような役割を果たしています。

遺伝子は、染色体と呼ばれる微小な糸状の構造の上に存在しています。通常、染色体は46本あり、23本は母親から、23本は父親から受け継がれます。つまり私たちは、23本の染色体を2組、「ペア」として持っていることになります。2本の性染色体（女児は2本のX染色体、男児は1本のX染色体と1本のY染色体）を除き、染色体には1から22までの番号が付けられており、一般的に大きいものから小さいものへと順に並んでいます。

それぞれの染色体には短い腕（図の上側にあたり、「p」と表記します。pはフランス語で小さいを意味する「petit（プティ）」に由来します）と、長い腕（下側にあたり「q」と表記します）があります。第14染色体の短い腕（p）はもともと非常に小さく、重複しても明らかな害を受けにくいと考えられています。一方、長腕からの余分な遺伝物質は、この部分に重要な遺伝情報が多く含まれているため、より大きな影響をもたらしやすいと予想されます。

染色体は肉眼では見えませんが、顕微鏡で拡大し、特殊な色素で染色すると、特徴的なバンド（縞模様）のパターンが見えるようになります。このバンドは、動原体（染色体が2本の腕に分かれるくびれの部分）から外側に向かって番号が付けられています。q11のように番号が小さいものは動原体に近く、この領域は「近位」と呼ばれます。q32のように番号が大きいものは染色体の先端付近、つまり動原体から離れた位置にあり、こうした領域は「遠位」と呼ばれます。

核型

遺伝学の専門家は、検査によってどの染色体のどの部分が重複しているかを詳しく調べることができます。染色体が切断され、再結合した場所を示す短縮コードである「核型」が示されることがほとんどです。バンドには多数の遺伝子が含まれているため、検査の方法によっては、特定の遺伝子まで重複しているかどうかがわかる場合もあります。核型の見方については、遺伝学の専門家に十分な説明を受けておくことをおすすめします。

お子さんの核型は、医学文献に記載されている他の方と似ている場合もあれば、独自のものである場合もあります。ただし、同じ核型と表記されていても、実際には同じバンドの中の別の場所で染色体が切断されていることがあります。これが、一見よく似た核型を持つ人同士でも、同じ症状や特徴を持つとは限らない大きな理由のひとつです。

個人差はきわめて大きいため、お子さんを他の方と直接比較しないことがとても大切です。私たち一人ひとりは、それぞれ違う存在です。とはいえ、14qの重複がある方には、共通する特徴や健康上の問題がいくつか見られます。この記事では、そうした共通点を中心に紹介します。

14qの余分な部分がどちらの親から来たかは重要なのだろうか。

重複した14番染色体の部分が母親由来か父親由来かによって、現れる症状の程度が異なる場合があることが報告されています。これは「インプリンティング」と呼ばれる現象によるもので、染色体の特定の部分が、由来する親によって異なる働き方をする仕組みです。インプリンティングが14qの重複に与える影響としては、罹患したお子さんが、一方の親由来の遺伝子を1コピー分、もう一方の親由来の遺伝子を2コピー分持つことになる点が挙げられます。第14染色体上のある種の遺伝子はインプリンティングを受けることが知られており、母親から14qの腕を2本受け継いだ方は、父親から2本受け継いだ方とは症状の現れ方が大きく異なることが報告されています（一親性ダイソミー14についてはUniqueの別のリーフレットで解説されています）。

14q重複の特定の特徴と、染色体腕の特定の領域との間に関連があることも報告されています。ある報告では、1家系の6人の近親者において14q31内の小さなバンドの重複がみられましたが、中等度の発達遅延が見られた1人のお子さんを除き、他の方は臨床的に明らかな問題を認めませんでした。この重複は母親から遺伝したものであったことから、この14q31の母親由来の小さな重複は一般的に重大な影響を及ぼさない可能性が示唆されています。一方、バンド14q31内の別の小さな重複を持つ別の家系では、最も重い症状のお子さんが母親からの重複を受け継いでおり、この家系においては父親から受け継いだ場合の影響が比較的軽い可能性が示唆されています（明らかな影響を伴わない重複がみられた家系については後述します）。

このように、インプリンティングの影響に関する研究は現在も続けられています（Palmer 2006; Sutton 2002; Mignon-Ravix 2001; Georgiades 1998; Robin 1997）。

NIPTと遠位14q重複の関係

NIPTは非確定的なスクリーニング検査であり、遠位14q重複のようなまれな染色体重複を確定診断できるとは限りません。ヒロクリニックNIPTでは、基本トリソミー（13番・18番・21番染色体）に加え、全染色体異数性や微小欠失・重複143種、部分欠失・重複54種以上まで対応するプランを用意していますが、対象となる領域やサイズは検査会社・検査プランによって異なります。遠位14q重複のようにごく限られた症例しか報告されていない重複領域については、受検を検討する段階で「その検査プランがどの範囲の重複まで対象としているか」を確認しておくことが欠かせません。

NIPTで陽性所見が出た場合や、超音波検査で気になる所見が見つかった場合は、羊水検査による染色体検査（核型分析やマイクロアレイ検査など）で確定診断を行い、あわせて臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングを受けることが推奨されます。ヒロクリニックNIPTはこれまでに75,000件を超える検査実績があり、産婦人科専門医・小児科専門医・臨床遺伝専門医が連携して結果説明とカウンセリングにあたっています。まれな染色体重複が疑われる場合ほど、検査会社任せにせず、専門医と一緒に次のステップを考えることが大切です。

遺伝カウンセリングの現場では「陽性と言われたが、この重複がどれくらい重い状態を意味するのか分からず不安」というご相談を少なからずお受けします。この記事で紹介したように、同じ「14q重複」でも重複した範囲や親由来によって現れ方は大きく異なるため、検査結果だけで一喜一憂せず、専門医とともに一つひとつ確認していく姿勢が安心につながると感じています。

14qの完全重複(トリソミー)

14q22と14q32の間の大きな重複

バンド14q22~24~14q32の重複

この範囲の重複では、低出生体重や心疾患、発達遅滞など、複数の症状が重なって報告されています。14q22~24~14q32の重複がある方の報告には、29歳の患者とその甥が含まれます(Rivera 1992; Gilgenkrantz 1990/2; Mikelsaar 1987; Sobel 1984; Nikolis 1983; Orye 1983)。特徴は全体的にあまり特異的ではありませんでしたが、低出生体重(2.25kg~2.9kg程度)、小児期の低身長、発達遅滞、言語遅延、学習困難などが見られました。

報告されている健康上の問題は深刻なものも多く、2人の乳児に心臓の問題（1人は心室中隔欠損(VSD)、1人は心臓下部の部屋の間に穴が開いている状態）がみられました。VSDへの対応は穴の大きさによって異なり、小さな穴は自然に閉じることもありますが、大きなVSDは通常、外科的な修復が必要です。1人のお子さんは重症で、後部尿道弁（膀胱から尿を流す弁の閉塞）と腎不全、肺の発達不全がみられました。視力や聴力にも影響が及ぶことがあり、中には一時的な滲出性中耳炎による難聴を伴った例もあります。さらに別のお子さん（14q22q24.3の重複）では、鼻腔の閉塞（後鼻孔閉鎖）に対する手術、免疫不全、大きなVSD、性器の異常がみられました(North 1995)。このグループでは2人の新生児が亡くなっており、1人は生後4か月、もう1人は生後10か月で亡くなっています。

一部の症例では、手にわずかに特徴的な所見（手掌のしわが1本、短い指や先細りの指など）がみられました。14q24q32重複のある2人の乳児では、親指と中指が隣の指に重なるという、よく似たパターンがみられました。2人のお子さんは内反足（足が下方・内方を向く状態）を伴って生まれ、多くの場合手術による矯正が必要でした。

比較的小さい14q23.3と14q32.3の間の重複に注目すると、影響は全体的に軽度で、発達の遅れも軽度な傾向がみられました。運動発達については、寝返りが生後6~7か月ごろ、座位が生後9~15か月ごろに達成され、1歳前後で伝い歩き、2歳後半で歩行を獲得したという報告があります。ただし、全員が歩行に至ったわけではなく、14q22q24.3の重複があるお子さんの中には、4歳半の時点でまだ歩行も発語もみられなかった例もあります。

バンド14q31~14q32内の小さな重複

Uniqueに寄せられた限られた情報からは、てんかんと眼瞼（まぶた）の形成異常という2つの臨床的な課題が浮かび上がっています。バンド14q32内に重複があった1例のお子さんには欠神発作がみられましたが、抗てんかん薬でコントロールされました。もう1人のお子さんはまぶたが短く、目を完全に閉じることができませんでした。この状態は14qの重複がある他の患者さんにもみられ、外科的な矯正が必要になることが多いものの、術後は視力が正常に発達する傾向があるとされています(後述のヘイリーの例も参照してください)。

発達面では、2~3歳ごろに移動能力の中等度の遅れ、筋緊張低下、歩行の獲得がみられました。細かい手先の動きについての具体的な情報は多くありませんが、1人のお子さんは7歳になっても鉛筆を握るのが著しく困難でした。読みの発達については、これらのお子さんが3~4歳ごろに話し始め、6~8歳ごろに読むことを始めたという報告があります。ある例では、4歳ごろから毎日おむつを使わずに過ごせるようになりました(Unique)。

重複がみられ、明らかな効果がみられない家系

同じ重複を持っていても、症状がまったく現れない方が多い家系も報告されています。ある家系では、6人のメンバーが母親から受け継いだバンド14q31の同じ重複を持っていましたが、5人には成長や発達に明らかな影響はありませんでした。6人目の家系メンバーについても、この重複が発達遅延の原因になったとは考えにくいとされています(Mignon-Ravix 2001)。別の家系では、4人のメンバーがバンド14q31の一部に小さな重複を持っていました。それぞれ発達遅延や白内障など異なる問題を抱えていましたが、重複を持つメンバーの1人は臨床的にも発達的にも正常であったため、見つかった小さな重複がこれらの問題の原因ではない可能性が高いと考えられています(Palmer 2006)。ある父親のケースでは、14q24.3q31の重複を持つ娘がいましたが、父親自身には影響がみられず、娘の症状も軽度でした(Robin 1997)。

こうした結果の背景には、重複が起源となる親によって異なる影響を及ぼす可能性があること(前述の「14qの余分な部分がどちらの親から来たかは重要なのだろうか」を参照してください)が関係していると考えられています。

14q13から14q24.3までの長い腕の末端の大きな重複

医学文献では、腹部と胸部を隔てる横隔膜の大きなヘルニア、多発性嚢胞を伴う小さな腎臓、脳梁（脳の左右の半球をつなぐ神経線維の束）の欠如、けいれんなど、さまざまな深刻な問題が報告されています。さらに、2人の女児を含む4人の新生児に生殖器領域の異常がみられ、少なくとも1人は重度の視覚障害を伴っていました。残念ながら、生後数か月の間に2人の新生児が亡くなっています。14qの重複と別の染色体の欠失または重複をあわせ持つ2人のUniqueメンバーも、いずれも呼吸器感染症の結果として亡くなっています。

手足のわずかな変形や特徴的な顔立ちは、染色体異常のある乳幼児に共通してみられますが、お子さんの機能に影響が及ぶ場合には、ご家族にとって特に関心の高いポイントになります。14qの重複が大きい乳児では、第5指や足指の重なり、外反踵足（足が外側・下方を向く変形）などがみられることがあります。観察された特徴的な顔立ちには、突出した額、目立つ鼻、小さな顎、位置や形の異なる耳、突出した上唇、高い額、大きく開いた泉門（頭頂部の柔らかい部分。閉じるのが遅く、下向きになりやすい）、広く離れた目、まばらな毛髪などがあります。

口蓋が異常に高くなったり狭くなったりすることもあります。1人の乳児にみられた非常にまれな所見として、下眼瞼の発達異常があり、目を閉じることが困難または不可能になるため、外科的な矯正が必要になりました。この特徴は、遠位14q重複が小さい2人のUniqueメンバーにもみられています(Gilgenkrantz 1990、後述のヘイリーの例も参照してください)。ほとんどの新生児は筋緊張が低下しているか、筋緊張の低下と亢進が混在していました。発達が遅れる傾向があり、座るなどの発達のマイルストーンを達成するために、多くのサポートを必要としました。

遠位14q重複が大きいお子さんの、その後の発達に関する情報は限られていますが、14q21からの大きな重複と3番染色体短腕末端の小さな欠失（3p25の切断点）をあわせ持つ1人の青年について、27歳時点での記録が報告されています。この方は思春期を通常どおり経験しましたが、時期は平均より10年ほど遅れました。

アンドリュー

アンドリューさんは第1染色体長腕末端の欠失（切断点1q44）と、第14染色体長腕の約3分の1の重複（切断点14q24.3）をあわせ持っています。

出生時の体重は2.4kgとやや小さく、筋緊張は異常に低い状態でした。母乳を与えられていましたが哺乳は遅く、成長率は生後9か月間、成長曲線の最も低いラインを推移し、離乳食が始まってから追いつき始めました。10歳のとき、身長は同級生より低めでしたが、体重は27kgでした。

アンドリューさんは全体的に健康で、幼い子どもによくみられる範囲の風邪やせきにかかる程度でした。涙管の感染症は抗生物質で治療しています。眼鏡を使用しており、5歳のときに精巣が陰嚢まで下りていなかったため、精巣固定術を受けました。生まれつき口の前方に小さな歯があり、これらは自然に抜け落ち、永久歯は通常の時期に生えてきました。

アンドリューさんの全体的な発達は遅れがあるものの、9歳以降はかなりの進歩がみられました。10歳の時点では身の回りのケアに介助が必要でしたが、フォークで食事をしたり、ふた付きのカップにストローをつけて飲んだりすることができました。パソコンのマウスやテレビのリモコンの操作も習得していました。

アンドリューさんの主な移動手段は歩行で、凹凸のある場所や長距離を歩くときは大人の手を握ることを好み、外出時は家族がベビーカーを使うこともあります。大人と一緒であれば階段の上り下りもできますが、床から自力で立ち上がることは難しい状態です。足は小さく、アーチが少ないという特徴もあります。

足や他の筋肉の感覚を刺激するため、ご家族は特殊な理学療法的アプローチを取り入れてきました。こうした個別の療法は長期的な効果が客観的に評価されているわけではありませんが、集中的な理学療法が短期的な効果をもたらす可能性があることは知られています。療法についての報告はUniqueから入手できます。一方でUniqueとしては特定の療法を推奨する立場は取っておらず、理学療法士や作業療法士からお子さんに合わせた個別の指導を受けることをご家族にすすめています。アンドリューさんは社交的で、自分に誇りを持ち、自尊心を持って過ごしています。自分の個人的な空間に踏み込まれると強く主張することもありますが、ご家族は良い行動を褒めることや、周囲に「近づかれると不快に感じる」ことを理解してもらうことで、うまく対応しています。

アンドリューさんが最初に身につけたコミュニケーション手段は手話で、5歳の時点で400語以上の語彙を持っていました。10歳になっても、まだ慣れていない相手との会話では手話を使うことが中心でした。9歳以降は発声も増え、時には長く複雑な文章を使うこともありますが、発音はまだ未熟で、正しく発音できない子音も多く残っています。理解力は表現力よりずっと高く、「今テーブルを離れてもいい?」といった質問ができます。アンドリューさんは意欲的で学習の成果が出やすいタイプで、IntelliKeysキーボードを備えたパソコンを使い、うまくいかないときにも学び、励まされながら取り組んでいます。人の名前や顔をよく覚えており、手助けがあれば文章を書いたり、算数に取り組んだりすることもできます。1人で「1足す1」を答えることはまだ難しいものの、手助けがあれば九九の表を使った足し算・引き算・掛け算・割り算に取り組めます。

識字にも意欲的で、8歳のときのスペルの到達度は実年齢より高い水準でした。10歳では、絵本、新聞の見出し、テレビ番組表、子ども向けの祈りの言葉、聖書を読むことができました。ご家族は「1人で読んでいるときの理解度を正確に評価するのは難しい」としながらも、11歳になる頃にはベッドの中で本を読んでいる間、そばを離れるよう自分から伝えてくるようになったと話しています。

14q31または14q32から始まる長い腕の末端の小さな重複

多くの患者さんは全体的に健康でしたが、1人のお子さんには心臓と大血管の複雑な奇形、脊髄が露出する神経管欠損(腰仙部の脊髄髄膜瘤)、脳の左右をつなぐ神経線維の帯である脳梁の一部欠損を伴う脳の奇形がみられました。14q32.1のモザイク重複（重複した細胞と正常な染色体構成の細胞が体内に混在する状態）を持つ19歳の女性は、気道感染症とけいれん性の病気を頻繁に起こしていました。全体的な傾向として、Uniqueの経験では、医学文献の記述よりもメンバーの経過が良好であることが多いとされています。

ベッキー

赤ちゃんの頃から食事は常に大きな課題でしたが、ベッキーさんは着実に前進しました。母乳を続けられなかったため、生後4か月間は経鼻胃管で栄養を摂り、その後人工栄養に移行しました。2歳までにはペースト状の食べ物をすくって食べたり、ケーキの小片を自分でつかんで口へ運んだりできるようになりました。5歳までにはスプーンで食事をし、コップから飲めるようになりました。10歳までには、食べやすい大きさに切ってあれば自分で食事ができるようになりました。10代になると食欲は良好で、時々口いっぱいに頬張って喉を詰まらせることもありましたが、順調に成長し、体重も適度に増えていきました。ただし16歳時点の身長は144cmと小柄でした。ベッキーさんの運動発達はかなり遅れており、幼児期には多くの関節がゆるく不安定だった一方、成長とともに過度の緊張や関節拘縮が課題になっていきました。

2歳までに座位のまま体を進める動きを、5歳までに歩行を獲得し、その後数年かけてバランスが徐々に改善していきました。関節拘縮に対応するため定期的な理学療法、ストレッチ、装具を必要としましたが、10代になる頃には自信を持って泳げるようになり、不安定ながらも走れるようになりました。細かい手先の動きの発達も遅れていましたが、5歳までに物を指差したり操作したりできるようになり、8歳で直線を引き、10歳で上着を脱いだりペグにかけたり、大きめの道具を使おうとしたりする様子がみられました。ベッキーさんは社交的で人気があり、言葉によるやり取りは限られているものの、身振り・一部の手話・専用のコミュニケーション機器を通じて意思疎通を図っています。理解力は表現力を上回っています。ベッキーさんのコミュニケーションのレベルは、学習面の力とも重なっています。集中力の課題は小学校時代に改善しましたが、なお目立つ状態が続きました。10代になると基本的なキーボード操作ができるようになりました。ベッキーさんは行動療法士と協力しながら難しい行動に向き合い、慣れ親しんだ人や一貫したルールのもとでうまく対応できるようになってきています。

「とても素敵な笑顔で、人懐っこく社交的な性格です。疲れやすいところはありますが、色々な場所に出かけるのを楽しんでいます」

デービス

12歳になった現在、デービスさんは入院することなく4歳半相当まで成長し、RSウイルスの影響を乗り越えつつあります。昨年は皆勤賞を受賞しました。デービスさんは強い近視があり、補聴器が必要のない程度の軽度難聴があります。耳道が非常に狭く、4歳のときに右耳の矯正手術を受けました。全般的な発達の遅れがありますが、精神遅滞や知的障害には分類されていません。

医療チームの見解では、デービスさんには認知能力があるものの、何を知っているかをどのように表現するかがまだわからない段階とされています。6歳になるまで歩き始めず、12歳の現在も歩行器や車椅子を使用していますが、椅子に座ったり、介助を受けながら階段を使ったり、歩行器を使って走ったりすることもできます。デービスさんはとても社交的で幸せなお子さんで、特に休み時間に「発達の標準的な経過をたどる同級生」と遊ぶことを楽しんでいます。

発語は限られていますが、話しかけられた内容の9割を理解していると考えられています。2歳半のころから取り組んできたパソコンを使うと完全な文章を作ることができ、支援機器「Springboard」を使って同級生とのコミュニケーションも増えています。現在は通常学級で4年目を迎え、幼稚園から一緒に育ってきた同級生とともに過ごしています。デービスさんは1対1の学習支援員のサポートを受けながら、通常学級での学びを続けています。

ブー

学校ではキーボード全体を使うことを楽しんでいました。記憶力が良く、特に道順やラップの歌詞をよく覚えており、両手でドラムをたたくことも楽しんでいます。話し方は着実に上達していますが、語順や時制にまだ難しさが残っており、流暢性を助ける機器(SpeechEasy)を使って、どもりの改善に取り組んでいます。

13歳のブーさんは思春期を迎えつつあります。家族の中では愛情深く、大人から注目されることを喜びます。見知らぬ人には、時に人懐っこすぎることもあります。

エメル

エメルさんは22q13.31から22番染色体長腕末端を失うフェラン・マクダーミド症候群と、14番染色体末端の重複（14q32.1から）をあわせ持っています。主な課題は、食事・睡眠・不安・トイレ・コミュニケーションの面に及んでいます。一般的な小児期の病気を除けば7歳まで全体的に健康で、肺・腎臓・脳の検査でも異常はみられませんでした。

出生体重は良好で、初期の授乳の難しさはあったものの乳頭保護器を使って母乳を続け、生後15か月まで続きました。固形物には難しさがあり、体調が悪いときには食べ物を誤嚥して呼吸器感染症を起こす傾向がありました。6歳になるまでは、体重増加を目的にペースト状の食事にカロリーと栄養を補うサプリメントを加えていました。7歳の時点でも咀嚼には難しさが残っています。

エメルさんの筋緊張は低めでしたが、理学療法を受けて3歳で歩行者具を使った歩行を、階段5段の昇降を獲得しました。言語療法も受けており、手話・シンボル・身振り・写真・ボディーランゲージ・表情・指差し・コミュニケーションブック・音声など、さまざまな手段でコミュニケーションを取っています。これまでで最も長く話せた文章は「ママ、助けて」でした。

7歳になった学校では、絵を見たり線を描いたり、書き込み可能なタッチスクリーンを使い始めたりしています。繰り返し練習すれば記憶力も良好です。トイレトレーニングにも取り組んでいますが、尿意切迫感や頻尿に悩まされています。よく眠れず、不安を抱えやすい傾向もあります。

ヘイリー

ヘイリーさんは5番染色体短腕末端の欠失（5p15.31から。猫鳴き症候群の原因領域）と、14番染色体末端の重複（14q32.11から）をあわせ持っています。後述するエスメさんと同じ核型ですが、現れている影響は異なります。5p欠失は典型的には猫鳴き症候群（Cri du Chat症候群）として知られる状態を引き起こしますが（この病気特有の、赤ちゃんの鳴き声が猫に似ていることに由来する名称です）、5pの末端が失われた場合には、この症候群に典型的な特徴が現れないこともあります。ヘイリーさんには、下眼瞼が十分に発達しておらず目を完全に閉じられないという、他の14q重複のお子さんにもみられる特徴的な状態がみられました。皮膚移植を4回繰り返した後、目の閉じにくさは改善しましたが、感染症にかかりやすく、乾燥を防ぐために人工涙液が必要です。

9歳までのヘイリーさんの健康状態は全体的に良好でしたが、さまざまな課題への対応のため何度も入院しています。十二指腸ウェブ（腸管の膜による閉塞）、鎖肛（肛門が通常の位置より前方にある状態）、口蓋裂の手術、食道と胃の間の弁の働きを改善するニッセン噴門形成術、胃ろうチューブとボタンの挿入、扁桃摘出、多くの胸部感染症などです。便秘と喘息が続いていましたが、いずれも投薬でコントロールされています。

ヘイリーさんは足が非常に小さく、9歳時点で7~8歳児相当の大きさでした。発達面では、足を使って立ち上がったり、支えがあれば歩いたりすることができます。手の3本の指が屈曲した状態で、乳児のように添え木で固定し、物をつかみやすくしています。身振りや発声で会話し、話せる以上に理解しています。学校では決まった学習支援(SENステートメント)を受けています。全体的に幸せで人懐っこく、特にはしゃいで転げまわるような遊びを楽しんでいます。

「彼女がいなかったら、私は自分を見失っていたと思います。彼女のおかげで、毎日笑いが絶えません。それ以上に望むものはありません」

エスメ

エスメさんは5番染色体短腕末端の欠失（5p15.31から）と、14番染色体末端の重複（14q32.11から）をあわせ持っています。ヘイリーさんと同じ核型ですが、現れる影響は異なります。エスメさんが失っている5p13.31の領域は、猫鳴き症候群に特徴的な猫に似た泣き声には直接関連していません。大きな健康上の問題はありませんが、摂食障害、肺炎、尿路感染と逆流、気管支炎、胃腸炎で入院したことがあります。生後2週間で一度だけ発作を起こしましたが、これはおそらく熱性けいれんだったと考えられています。

子宮内での成長が止まったため、エスメさんは妊娠38週で分娩誘発され、出生時の体格はとても小さいものでした。新生児期には、つかまり立ちができないことや筋力の低下が気がかりな点でした。高カロリーミルクを与えることで、生後7か月には体重は成長曲線の50パーセンタイル台まで増加しましたが、身長と頭囲は3パーセンタイル台のカーブを描いていました。エスメさんは授乳後にぐったりするエピソードがあり、胃の内容物が食道を逆流して肺に入り込む「胃食道逆流と誤嚥」と診断されました。とろみをつけた食事と、内容物が胃にとどまりやすくする薬によって、逆流は抑えられるようになりました。最近では血糖値が下がる低血糖発作もみられるようになり、これは軽い体調不良の後に起こることが多く、現在も原因を調べています。

手足が非常に小さく、顔立ちにはまばらな眉、高い額、広く平らな鼻筋、大きな顎、鼻と上唇の間の目立つ溝、やや小さい下顎、やや突出した上唇などの特徴がみられます。生後14か月時点では今後の発達を判断するには時期尚早ですが、とても社交的で反応がよく、人をよく覚えています。エスメさんは支えなしで座ることができ、寝返りができる様子もみせていますが、あえて寝返りをしないことも多いようです。生まれたときから理学療法・作業療法を受けており、生後8か月からは伝導教育（機能訓練の一種）も取り入れています。

「とても愛情深く、幸せそうな様子が周りにも伝わってきます」

ローラ

ローラさんは4番染色体長腕末端の欠失（4p16.3から）と、14番染色体末端の重複（14q32.2から）をあわせ持っています。

末端バンド4p16.3の欠失はウォルフ・ヒルシュホーン症候群を引き起こすことで知られていますが、ローラさんはこのよく知られた染色体異常の典型的な特徴を持っていません。発達の遅れは年齢の割に軽度で、8歳までに歩くことと自転車に乗ることを覚えました。最初の単語を2歳で、短い文章を8歳で話し始めています。

地域の一般学級に通い、読み書きも学んでおり、到達度はおおむね3歳児相当とみられています。他のお子さんと遊び、社会性を発揮することを楽しんでいます。健康面では大きな問題はありません。ローラさんはわずかに特徴的な顔立ちと、左目にみられるデュアン症候群として知られる眼球運動の障害がありますが、治療の必要はありませんでした。

アーロン

「彼はとても幸せそうで、家族と一緒にいることが大好きです。私たちの生活にとって、なくてはならない存在です」

重複はどのようにして生じたのだろうか。

染色体の切断と再結合は自然な過程の一部であり、親としてこれを変えたりコントロールしたりすることはできません。世界中のあらゆる地域・背景のお子さんに14qの重複が起こる可能性があります。環境要因・食事要因・生活習慣要因がこれらを引き起こすことは知られていません。妊娠前や妊娠中の親の行動が重複を引き起こしたことを示す証拠はなく、防ぐためにできることも特にありませんでした。

関連する染色体重複・欠失症候群

この記事で紹介した症例には、14q重複以外にも複数の染色体変化が関わっています。あわせて起こることが多い症候群について、詳しく知りたい方は以下もご覧ください。

• 知的障害を伴う23種の微小欠失・重複疾患とは？（微小欠失・重複疾患の全体像）
• 22q13欠失症候群（フェラン・マクダーミド症候群）（エメルさんの合併症）
• クリ・デュ・チャット症候群（猫鳴き症候群、5pマイナス症候群）（ヘイリーさん・エスメさんの合併症）
• 4p16.3欠失症候群（ウォルフ・ヒルシュホーン症候群）（ローラさんの合併症）
• 18q欠失症候群（デービスさんの合併症）
• 18p欠失症候群（アーロンさんの合併症）

染色体の重複・欠失に関する一般的な情報や、NIPTでどこまで検出できるかについては、NIPTで知的障害は分かる？検査範囲と限界の真実もあわせてご確認ください。より専門的・学術的な情報については、海外の希少疾患データベースOrphanet「Distal duplication 14q syndrome」や、MSDマニュアル家庭版「染色体欠失症候群の概要」、指定難病の枠組みについては難病情報センター「先天異常症候群（指定難病310）」もご参照ください。

14q重複の範囲と主な症状の傾向

この記事で紹介した報告をもとに、重複範囲ごとの主な傾向を表にまとめました。同じ範囲の重複でも症状の程度には個人差が大きいため、あくまで目安としてご覧ください。

重複範囲の目安	報告されている主な傾向
14q22~q32間の大きな重複	低出生体重・低身長・発達遅滞・言語遅延・心疾患(VSD)など
14q31~q32内の小さな重複	てんかん（欠神発作）、まぶたの形成異常、運動発達の中等度の遅れ
14q13~14q24.3の大きな重複	心疾患・大血管異常、消化器/生殖器の異常、特徴的な顔立ち
14q31/32から始まる小さな重複	発育遅延の程度に幅があり、心血管奇形を合併する例も報告
14q31の母親由来の小さな重複	明らかな臨床的影響を示さない家系例が複数報告されている

よくある質問

遠位14q重複について、妊娠中・妊娠を考えているご家族からよく寄せられる質問をまとめました。

遠位14q重複症候群とはどのような病気ですか?

第14染色体の長腕（q）の一部が通常より多くコピーされている状態です。重複する範囲や位置によって症状の重さが大きく異なり、成長・発達の遅れ、特徴的な顔立ち、心疾患などを伴うことがあります。同じ「14q重複」という診断名でも、現れる症状には個人差があります。

NIPTで遠位14q重複はわかりますか?

全染色体異数性や微小欠失・重複に対応するNIPTでは、対象領域に該当する重複が検出範囲に含まれていれば、陽性所見として示されることがあります。ただしNIPTは非確定的な検査であり、確定診断には羊水検査などによる染色体検査が必要です。極めてまれな重複領域では、検査会社ごとに検出可能な範囲が異なる点にも注意してください。

重複はどちらの親から受け継がれることが多いですか?

記事内で紹介したとおり、母親由来か父親由来かによって影響の出方が異なる「インプリンティング」という現象が関わっている可能性が報告されています。同じ重複でも、母親から受け継いだ場合と父親から受け継いだ場合で症状の程度が異なった家系の報告があります。

次の妊娠でも同じことが起こりますか?

両親の染色体が正常であれば、再び同じ重複が起こる可能性は高くありません。一方、どちらかの親が均衡型転座などを持っている場合は再発の可能性が上がるため、遺伝カウンセリングを受けたうえで血液検査を行ってください。

症状の重さは重複の大きさに比例しますか?

必ずしも比例しません。重複が小さくても重要な遺伝子を含む場合は影響が大きくなることがあり、逆に大きな重複でも明らかな症状がみられない家系も報告されています。染色体の位置と、そこに含まれる遺伝子の働きが症状を左右します。

遠位14q重複が疑われた場合、どこに相談すればよいですか?

まずは産婦人科医や臨床遺伝専門医に相談し、必要に応じて遺伝カウンセリングを受けることが大切です。海外の患者家族会Unique（rarechromo.org）が疾患情報を公開しているほか、ヒロクリニックNIPTでも医師による遺伝カウンセリングを行っています。