JA
EN
中文
文章总结
威廉姆斯综合征（Williams Syndrome, WS）是一种罕见的遗传性疾病，涉及神经发育异常、身体特征差异，以及心血管和内分泌系统的问题。本文提供了关于WS的症状、诊断与治疗的最新信息。强调早期诊断和全面照护的重要性，并介绍了帮助患者及其家庭实现更好生活的支持方式。
疾病概述
威廉姆斯综合征（Williams Syndrome，简称WS）是一种罕见的遗传性疾病，影响身体的多个系统，尤其以神经发育相关问题为特征。这种疾病因其独特的外貌特征、发育迟缓以及伴随的多种医学问题而被广泛认识。
患有WS的患者通常具有典型的面部特征，包括宽额头、太阳穴狭窄、眼周浮肿、虹膜呈现星形或网状花纹、短而微微上翘的圆鼻、较长的人中（鼻子与上唇之间的区域）、宽大的嘴唇、丰满的双唇，以及轻度的下颌发育不足（小下颌）。
在发育方面，WS患者常表现出轻度智力障碍或认知缺陷，但也有独特的认知特征：语言能力往往相对较强，而空间推理能力则明显不足。此外，WS患者常表现出过度友善、情绪调节困难等性格特征。
心血管问题是WS常见的伴随疾病，其中最常见的是主动脉瓣上狭窄（主动脉瓣上方的血管狭窄）。其他问题还包括肺动脉分支狭窄和高血压。此外，患者常表现出结缔组织异常，如关节过度柔软、皮肤过度延展性，这些问题也导致了运动发育迟缓。低肌张力（肌肉张力不足）及关节过度柔软在婴幼儿期尤为常见，影响行走等运动技能的获得。
内分泌问题也是WS的重要表现，包括性早熟（青春期过早）、血液（高钙血症）或尿液（高钙尿症）中钙浓度升高、甲状腺功能减退症等。患者通常伴有生长迟缓，成年后的身高常低于平均水平。此外，婴儿期常有喂养困难，体重增加缓慢。
WS的患病率大约为每7,500人中有1人，男女发病率相同。由于该疾病涉及的临床表现多样且复杂，患者的护理通常需要多学科的综合管理和支持。
病因与诊断方法
威廉姆斯综合征（Williams Syndrome，WS）或称为威廉姆斯-比尔伦综合征，是由于7号染色体特定位点（7q11.23）发生缺失所致。这一区域的缺失通常范围在1.5至1.8兆碱基对（Mb），涉及大约25至28个基因。这种缺失通常为自然发生的突变，很少由父母遗传。
该缺失区域被称为“低拷贝重复序列”（Low Copy Repeats，LCRs）包围。在卵子或精子形成过程中（减数分裂），由于这些重复序列高度相似，可能发生错位，导致非均等交换，从而引发导致WS的缺失。在该区域的众多基因中，弹性蛋白基因（ELN）研究最为深入。ELN基因的单拷贝缺失（单倍剂量不足）直接与动脉狭窄相关，这是WS的常见临床表现之一。其他基因也与不同症状相关，但许多尚未完全阐明。
WS的诊断依赖于识别典型的临床表现（表型）并结合基因检测进行确认。常用的基因检测方法包括荧光原位杂交（FISH）和染色体微阵列分析，这些方法可以检测7q11.23区域的缺失。近年来，随着DNA测序技术的发展，非侵入性产前检测（NIPT）成为孕期检测WS的一种安全、可靠且无风险的方法。
遗传咨询是WS管理的重要组成部分，应向受影响的家庭提供相关信息。大多数病例为自然突变（de novo），并非父母遗传，因此再次生育患儿的风险极低（低于1%）。但若患者本人生育子女，则有50%的概率将缺失区域遗传给子代。此外，如果携带特定的染色体倒位多态性（inversion polymorphism），则生育患儿的风险会略微增加。
临床症状与管理
威廉姆斯综合征（WS）是一种由7号染色体7q11.23区域缺失导致的复杂神经发育障碍。大约95%的患者缺失范围约为1.5 Mb，少数病例缺失范围可达1.84 Mb。这一缺失影响了多个身体系统，导致面部特征、发育迟缓、认知障碍和多种医学问题。
所有WS患者都有典型的面部特征（面部畸形）。幼儿时期表现为内眦赘皮（眼角皮肤褶皱）、饱满的面颊、扁平的面部轮廓、小且稀疏的牙齿。随着年龄增长，脸型变得更细长，颈部也显得较长。发育里程碑如行走、语言习得常常延迟，约75%的患者存在智力障碍。认知方面，语言和短期记忆较强，但视觉空间认知能力不足尤为显著。WS患者通常非常友好，热爱音乐，但对声音过度敏感（由于听觉反射缺失）较为常见。此外，情绪调节困难普遍存在，约50%的患者需接受焦虑障碍或注意缺陷多动障碍（ADHD）的干预。
约80%的WS患者伴有心血管疾病，其中主动脉瓣上狭窄最为常见（70%）。其他心血管问题包括高血压（50%）、主动脉瓣或二尖瓣退行性变。内分泌异常也很常见，15–45%的患者有高钙血症、糖耐量异常或2型糖尿病，15–30%有隐性甲状腺功能减退症，50%有骨密度降低（骨质减少或骨质疏松）。此外，还常见轴向低肌张力（躯干肌肉无力）、四肢高肌张力、腱反射增强、小脑性共济失调、震颤、成长迟缓（成长速度为正常儿童的约75%）、幼儿期关节过度灵活、成长后关节挛缩、步态异常、脊柱畸形（腰椎前凸、脊柱后凸、侧弯）、眼耳牙齿异常、睡眠障碍、喂养困难、消化问题、膀胱憩室、泌尿道畸形、泌尿道感染及夜遗尿等。
WS的管理需要多学科、终生的综合方法。新生儿期需要心脏检查，婴儿期需要密切监测血钙水平。手术过程中由于心血管并发症风险较高，需在术前和术后进行严格的风险控制。早期干预计划，如物理治疗、作业治疗和语言治疗，对发育迟缓的改善至关重要。此外，患者、家庭及照护者应获取相关信息，并利用支持团体提高生活质量。
尽管WS的遗传原因已明确，但其复杂多样的症状背后的分子机制仍有待进一步研究。最新的全基因组研究已发现一些与WS相关的异常基因通路，这为未来研究及治疗策略开发提供了新方向。
预后
目前尚无关于WS患者平均寿命的确切评估，但心血管并发症是主要死亡原因。血管狭窄在出生后前5年可能加重，但部分症状如外周肺动脉狭窄可能自然缓解。多数患者在一生中需要持续的医疗护理和生活支持。
近年来，研究表明接受心血管手术的WS患者具有良好的长期预后。如果患者顺利度过术后5年，接下来的30年生存率可超过90%。随着医疗水平和治疗手段的不断提升，WS儿童的预后正在逐步改善。尤其是利用非侵入性产前检测进行早期诊断，可使父母获得充分准备并及时接受适当的医疗干预。
引用文献
- Morris CA. Williams Syndrome. 1999 Apr 9 [Updated 2023 Apr 13]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1249/
- Li, H. H., Roy, M., Kuscuoglu, U., Spencer, C. M., Halm, B., Harrison, K. C., Bayle, J. H., Splendore, A., Ding, F., Meltzer, L. A., Wright, E., Paylor, R., Deisseroth, K., & Francke, U. (2009). Induced chromosome deletions cause hypersociability and other features of Williams–Beuren syndrome in mice. EMBO Molecular Medicine, 1(1), 50–65. https://doi.org/10.1002/emmm.200900003
- Schubert, C. (2009). The genomic basis of the Williams – Beuren syndrome. Cellular and Molecular Life Sciences, 66(7), 1178–1197. https://doi.org/10.1007/s00018-008-8401-y
- De Cegli, R., Iacobacci, S., Fedele, A., Ballabio, A., & Di Bernardo, D. (2019). A transcriptomic study of Williams-Beuren syndrome associated genes in mouse embryonic stem cells. Scientific Data, 6(1), 262. https://doi.org/10.1038/s41597-019-0281-5
- Zinyandu, T., Montero, A. J., Thomas, A. S., Sassis, L., Kefala-Karli, P., Knight, J., & Kochilas, L. K. (2023). Thirty-Year Survival After Cardiac Surgery in Children With Williams-Beuren Syndrome (from the Pediatric Cardiac Care Consortium Study). The American journal of cardiology, 187, 48–53. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.10.037
- Orphanet. (Last updated March 2021). Williams syndrome. Reviewed by Dr Pernille GREGERSEN, Dr Mette HANDRUP, Dr Anne LEEGAARD. Retrieved from https://www.orpha.net/en/disease/detail/904?name=Williams-Beuren%20syndrome&mode=name
- Perez, G., Barber, G. P., Benet-Pages, A., Casper, J., Clawson, H., Diekhans, M., Fischer, C., Gonzalez, J. N., Hinrichs, A. S., Lee, C. M., Nassar, L. R., Raney, B. J., Speir, M. L., van Baren, M. J., Vaske, C. J., Haussler, D., Kent, W. J., & Haeussler, M. (2024). The UCSC Genome Browser database: 2025 update. Nucleic Acids Research, gkae974. https://doi.org/10.1093/nar/gkae974
- Harrison, P. W., Amode, M. R., Austine-Orimoloye, O., Azov, A. G., Barba, M., Barnes, I., Becker, A., Bennett, R., Berry, A., Bhai, J., Bhurji, S. K., Boddu, S., Branco Lins, P. R., Brooks, L., Budhanuru Ramaraju, S., Campbell, L. I., Carbajo Martinez, M., Charkhchi, M., Chougule, K., … Yates, A. D. (2024). Ensembl 2024. Nucleic Acids Research, 52(D1), D891–D899. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1049
