本文提要
18q缺失综合征是一种染色体疾病，由18号染色体长臂（从18q21到末端qter）的一部分缺失所致。在日本，该病被列为指定难病139「先天性大脑白质形成不全症」所包含的疾病之一。根据缺失范围和所涉及基因的不同，症状表现多样，可能包括发育迟缓、智力障碍、听力障碍、肌张力低下以及白质形成不全（脑白质发育不完全）等。据国内外报告，其发病率约为4万至5.5万分之一，属于极为罕见的疾病。该病不在基本NIPT（13、18、21三体）或基本微缺失检测的筛查范围内，但被纳入了检测范围更广的扩展检测的对象疾病之中。确诊需要通过羊水穿刺进行染色体检查（G显带法、FISH法）并结合MRI检查结果。目前尚无根治方法，治疗以对症治疗和长期支持为主。
本文要点
- 18q缺失综合征是一种怎样的疾病，涉及哪些染色体区域和基因
- 发育迟缓、听力障碍、白质形成不全等主要症状的全貌及个体差异
- 诊断标准及确诊流程（G显带法、FISH法、MRI检查结果）
- NIPT能否检测出该病，基本检测与扩展检测在定位上的区别
- 与18三体综合征（爱德华兹综合征）、18p缺失综合征的区别
- 作为指定难病的定位，以及家属可利用的咨询窗口
什么是18q缺失综合征｜由18号染色体长臂缺失引起的指定难病
18q缺失综合征是一种先天性染色体疾病，由18号染色体长臂（较长的一条臂，即18q）中从18q21到末端（qter）的区域缺失所致。该区域包含多个基因，具体缺失范围不同，每个人的症状组合与严重程度也各不相同。首先，我们来整理这一疾病的整体概况。
在日本，18q缺失综合征被列为指定难病139「先天性大脑白质形成不全症」所包含的11种疾病之一。先天性大脑白质形成不全症是对因脑内神经纤维外包裹的髓鞘无法正常形成而导致的一类疾病的统称。在18q缺失综合征中，后文将提到的MBP基因缺失，被认为是造成这种白质形成不全的主要原因。
这是一种多罕见的疾病？
关于18q缺失综合征的发病率，国内外报告显示约为4万至5.5万分之一。之所以数值存在差异，是因为各项研究所界定的缺失范围不同（是整个长臂还是特定区域）。根据难病信息中心的资料，指定难病139全体（共11种疾病）在日本国内的医疗受助人数约为200人左右，18q缺失综合征是其中的一种病型。
仅从数字来看，这种疾病或许让人感觉遥远陌生。但正因为罕见，才更难获取准确的信息。本文将基于官方机构及学术资料，梳理目前已知的相关信息。
病因｜18q21→qter区域缺失与MBP、TCF4基因
其病因是18号染色体长臂上18q21至qter区域的缺失，缺失范围内所涉及基因的种类和数量决定了症状的具体表现。其中尤为重要的是位于18q23附近的MBP（髓鞘碱性蛋白）基因，以及位于18q21.2附近的TCF4基因。
MBP基因的作用是合成包裹脑内神经纤维的髓鞘。若该基因也在缺失范围内，髓鞘就无法充分形成，据认为这会导致「白质形成不全」，在MRI检查中表现为大脑白质的高信号区域。而TCF4基因若也包含在缺失范围内，则可能出现与皮特-霍普金斯综合征（Pitt-Hopkins syndrome）相似的明显特征，如智力障碍和特殊面容等。
其遗传方式属于常染色体显性遗传。多数病例为偶发的新发突变（de novo），但极少数情况下，父母一方可能携带平衡易位（染色体片段发生互换，但遗传信息本身没有增减）。携带平衡易位的父母本人通常没有任何症状。
在我以往的遗传咨询工作中，多次遇到因「是不是自己孕期的生活方式或行为造成的」而自责的父母。但除平衡易位外，孕期的生活方式或习惯并不会导致该病。若考虑再次妊娠，可以通过父母双方的染色体检查来确认情况。如有顾虑，请通过遗传咨询向专业人士咨询。
主要症状｜发育迟缓、听力障碍、白质形成不全等
主要症状包括发育迟缓、智力障碍、听力障碍、肌张力低下及白质形成不全等，其表现方式和严重程度存在很大的个体差异。并非所有症状都会同时出现。以下整理了具有代表性的症状。
- 发育迟缓・智力障碍：运动能力和语言发育较慢，程度以轻度至中度为主。
- 白质形成不全：MRI检查可见大脑白质出现高信号区域，据认为与MBP基因缺失有关。
- 听力障碍：因外耳道狭窄或闭锁引起的传导性听力障碍，有时还会伴有感音神经性听力障碍。
- 肌张力低下・协调运动障碍：肌张力偏低，可能导致动作显得笨拙不协调。
- 生长障碍：身材矮小较为明显，有时伴有生长激素分泌不足。
- 特殊面容・骨骼特征：可能出现面中部发育不良、眼球震颤、腭裂及四肢畸形等。
此外，也有报告显示会出现癫痫发作或小头畸形。若缺失范围延伸至TCF4基因，情绪波动及自闭症谱系特征也可能表现得更为明显。症状的组合方式因人而异，可谓千差万别。
诊断标准与确诊流程｜G显带法、FISH法、MRI检查结果
诊断需综合考虑生长障碍、发育迟缓等临床症状，MRI显示的白质异常表现，以及通过染色体检查（G显带法、FISH法）确认18q21→qter区域缺失这三方面，方可确诊。指定难病139的诊断标准主要依据以下四项进行判断。
第一是生长障碍，尤其是身材矮小；第二是发育迟缓；第三是MRI检查显示大脑白质出现病理性高信号区域；第四是通过G显带染色体检查及FISH法确认18号染色体长臂（18q21→qter）存在缺失。以上四项将被综合评估以做出诊断。
症状严重程度的评估会用到Cailloux分类等多种指标。由于作为指定难病获得医疗费补助需要达到一定的严重程度标准，详细标准请向主治医生或医疗机构的咨询窗口确认。
| 检查项目 | 定位 | 对18q缺失综合征的适用情况 | 身体负担 |
|---|---|---|---|
| 基本NIPT（13、18、21三体） | 非确定性检测 | 不在检测范围内（仅针对染色体数目异常） | 仅需采血 |
| 羊水穿刺＋染色体检查（G显带法、FISH法） | 确定性检测 | 可确认具体缺失范围 | 流产风险约0.3%左右 |
| 绒毛取样＋染色体检查 | 确定性检测 | 可在孕早期确诊 | 流产风险约1%左右 |
| 出生后血液检查（染色体检查） | 确定性检测 | 出生后可确诊 | 仅需采血 |
NIPT能否检测出该病｜基本检测不涵盖，扩展检测中的定位
18q缺失综合征不在基本NIPT（13、18、21三体）或基本的23种微缺失检测的范围内，但被纳入了检测范围更广的扩展检测的对象疾病之中。在考虑检测方案时，了解这一定位上的差异非常重要。
以Hiro Clinic NIPT为例，涉及智力障碍的23种微缺失・重复疾病检测中并不包含18q缺失综合征。而基于全基因组分析的116种微缺失・重复综合征检测，则将18q缺失综合征纳入了对象疾病之一。选择检测项目时，请务必确认对象疾病清单。
需要特别澄清的一点是，即使扩展检测结果显示「阳性」或「疑似阳性」，也并不意味着确诊。NIPT终究只是一种非确定性的筛查检测，确诊仍需通过羊水穿刺进行染色体检查（G显带法、FISH法）。它并非一种能够保证绝对高精度的检测。
与18三体综合征（爱德华兹综合征）、18p缺失综合征的区别
18q缺失综合征与18号染色体整体多出一条的18三体综合征（爱德华兹综合征），以及短臂（18p）部分缺失的18p缺失综合征，是病因和症状严重程度均不相同的独立疾病。由于名称相近，很容易被混淆，需特别留意。
| 病名 | 染色体变化 | 特点 |
|---|---|---|
| 18三体综合征（爱德华兹综合征） | 18号染色体为3条（整体多出一条） | 常伴有心脏、肾脏等多器官的严重并发症 |
| 18p缺失综合征 | 18号染色体短臂（p）部分缺失 | 以身材矮小、轻至中度智力障碍为主 |
| 18q缺失综合征 | 18号染色体长臂（q）部分缺失（18q21→qter） | 发育迟缓、听力障碍、白质形成不全等多种症状 |
关于症状的详细区别，也请参阅我们关于18三体综合征（爱德华兹综合征）及18p缺失综合征的详解文章。确认检测结果中记载的染色体变化内容（是三体还是缺失、是长臂还是短臂），是正确理解病情的第一步。
治疗与预后｜对症治疗与长期展望
目前尚无根治18q缺失综合征的方法，治疗以针对具体症状的对症疗法组合为主，以维持生活质量。通常需要多个专科团队共同协作参与。
- 发育支持：通过语言治疗、物理治疗、职业治疗支持发育。
- 内分泌管理：通过生长激素替代疗法等手段管理激素异常。
- 听力支持：根据外耳道状况，提供助听器及耳鼻喉科康复治疗。
- 综合医疗管理：儿科、内分泌科、耳鼻喉科、神经内科等多个专科协同合作。
预后因症状程度及是否接受适当的医疗支持而有所不同。但若能及早确诊，并接受发育支持、内分泌管理等相关支持，充分有可能提升生活质量。若不伴有先天性心脏病或严重感染等并发症，其生命预后总体被认为较为良好。
作为指定难病、儿童慢性特定疾病的定位
18q缺失综合征被列为指定难病139「先天性大脑白质形成不全症」所包含的11种疾病之一。若患儿符合条件，儿童慢性特定疾病的补助制度也是可选方案之一。
无论是指定难病还是儿童慢性特定疾病制度，只要符合一定的严重程度标准，均可能成为医疗费补助的对象。认定与否及具体手续，建议通过您所在的地方自治体或主治医生进行确认。难病咨询支援中心也可就制度的使用方法提供咨询。
父母的心理与经济负担及支持体系
由于需要长期的疗育与医疗管理，父母在经济和心理上都可能承受较大的负担。正因为这是一种罕见疾病，营造一个不孤立无援的环境显得尤为重要。
我在临床工作中深切感受到，正因为这是一种信息稀少的疾病，家庭不被孤立才显得尤为重要。与有相同经历的家庭建立联系，尽早了解官方咨询窗口，都将成为支撑漫长疗育生活的力量。
若想查询难病或罕见疾病的相关信息，难病信息中心是一个可靠的咨询窗口。关于发育支持，国立障碍者康复中心 发育障碍信息・支援中心整理了相关的咨询渠道与支持理念。若希望从中立立场进一步了解产前检测本身，日本医学会 产前检测认证制度等运营委员会的信息也可作为参考。
在身边的支持方面，还有地区保健中心、儿童发育支援中心，以及有相同经历的家属互助会等资源。此外还设有与医疗费用及疗育相关的补助制度，请向所在市区町村的窗口咨询确认。
常见问题
Q. NIPT能否检测出18q缺失综合征？
该病不在基本NIPT（13、18、21三体）或基本的23种微缺失检测范围内。基于全基因组分析的116种扩展检测将其纳入了对象疾病，但由于NIPT是非确定性筛查检测，即使结果为阳性，也不能仅凭此确诊。确诊需要通过羊水穿刺进行染色体检查（G显带法、FISH法）。
Q. 与18三体综合征（爱德华兹综合征）是同一种疾病吗？
不是，二者是不同的疾病。18三体综合征是18号染色体整体多出一条，常伴有多器官的严重并发症。18q缺失综合征是18号染色体长臂（q）部分缺失所致，病因与症状严重程度均不相同。请核对检测结果中的具体记载内容加以区分。
Q. 诊断是如何确定的？
需综合生长障碍、发育迟缓等临床症状，MRI显示的白质异常表现，以及通过G显带染色体检查和FISH法确认18q21→qter区域缺失，三者结合进行综合诊断。孕期可通过羊水穿刺或绒毛取样检查，出生后则可通过血液检查确认。
Q. 是否被认定为指定难病？
18q缺失综合征被列为指定难病139「先天性大脑白质形成不全症」所包含的11种疾病之一。若为患儿，也可能符合儿童慢性特定疾病的补助对象。由于认定与否取决于严重程度标准，请向主治医生或所在自治体窗口确认。
Q. 是父母孕期的生活方式导致的吗？
不是。多数病例为偶发的新发突变（de novo）。极少数情况下，父母一方可能携带平衡易位，但即便如此，也并非生活习惯所致。如有顾虑，请通过遗传咨询向专业人士咨询。
Q. 症状会有多严重？
症状的严重程度存在很大的个体差异，缺失范围是否包含MBP基因或TCF4基因，也会影响症状的具体表现。与其套用平均化的印象，不如仔细观察眼前孩子的实际状况，并据此构建所需的支持措施，这一点更为重要。
作者・监修
冈 博史／医疗法人社团福美会 Hiro Clinic总院长・Labo Director（实验室主任）。毕业于庆应义塾大学医学部后，先后通过日本与美国的医师国家考试，并取得医学博士学位。持有目前日本仅约20人拥有的Lab Director资格认证。通过YouTube频道「博史医生的正确循证妊娠频道」等平台，发布基于循证医学的妊娠与产前检测相关信息。
日本皮膚科学会 皮膚科専門医／日本医師会 産業医／東京衛生検査所 指導監督医
この記事は、 ヒロクリニックNIPTの編集・監修体制 にもとづき、資格を持つ医師が内容を確認しています。
