纳布卢斯面具样面容综合症（NMLFS）

别名

• 纳布卢斯面具样面容综合症（Nablus Mask-Like Facial Syndrome；NMLFS）
  
• 8q22.1微缺失综合症（8q22.1 microdeletion syndrome）
  
• 单体性8q22.1（Monosomy 8q22.1）
  
• 可能与眼睑鼻面综合症（Blepharo-Naso-Facial Syndrome）重叠

疾病概述

纳布卢斯面具样面容综合症（NMLFS）是一种极其罕见的先天性遗传性疾病，由第8号染色体长臂（8q）的8q21.3至8q22.1区域的微小缺失（microdeletion）引起。该疾病首次于2000年由阿赫迈德·特比（Ahmad Teebi）在来自巴勒斯坦纳布卢斯的男孩身上报告。此后，通过进一步的病例追踪和报告，特有的面部特征和一定的发育和结构异常共同得到确认，最终被国际认定为独立的综合症。

这一综合症的最显著临床特征是“面具样面容”，即面部表情无表情且紧绷，像戴着面具一样。具体表现为以下特征：

• 眼裂狭窄（blepharophimosis）：眼睛裂缝水平变窄，看起来较小。
  
• 皮肤光泽紧绷（taut, glistening skin）：特别是在鼻部，面部皮肤有光泽，缺乏弹性。
  
• 前额发型异常（upswept frontal hairline）：从额头中央逆立的毛发，形成独特的发型。
  
• 眉毛稀疏、弯曲（sparse, arched eyebrows）：薄且弯曲的眉毛。
  
• 鼻部异常（flat and broad nasal bridge, bulbous tip）：鼻梁平坦且宽，鼻尖圆鼓。
  
• 长而平滑的人中（long, smooth philtrum）：鼻子与上唇之间的纵向凹槽长且平滑。
  
• 外翻的下唇与小下巴（everted lower lip and micrognathia）：下唇外翻突出，下巴较小（小下巴）。
  
• 上颌发育不全（maxillary hypoplasia）：上颌发育不良。
  
• 双侧面颊凹陷（bilateral cheek dimples）：面颊两侧出现不自然的凹陷。
  
• 耳部异常（dysmorphic ears）：耳朵形状异常，耳轮未完全展开。
  
• 前额发型异常（reverse hairline）：前额头发向后竖立，形成特征发型。
  
• 阳光灿烂的表情（cheerful demeanor）：许多报告中观察到，患者通常性格开朗、友好。
  

这些面部特征的组合共同构成了极具特色的“面具样面容”。

全身症状与发育异常

NMLFS通常还伴随有多系统的先天性异常和发育延迟，具体包括：

• 生长与神经发育领域：
  
  • 发展性延迟（运动和语言延迟）
    
  • 轻度至中度智力障碍
    
  • 小头症（头围较小）
    
• 肌骨关节异常：
  
  • 肌张力低下（低肌张力）
    
  • 关节挛缩（关节无法完全伸展）
    
  • 弯曲指症（camptodactyly）
    
  • 沙滩间隙（脚趾间距增大）
    
• 生殖器异常：
  
  • 隐睾症（睾丸未下降）
    
  • 阴囊低发育
    
• 口腔及耳鼻喉异常：
  
  • 上颌突出、弓形腭
    
  • 唇腭裂或腭裂
    
  • 牙齿异常（牙齿先天性缺失、牙釉质低形成、开咬等）
    
  • 下颌肥厚
    
  • 舌肥大（macroglossia）
    
  • 感音性听力损失
    
  • 喉软化症（laryngomalacia）
    
• 其他器官异常与畸形：
  
  • 腹股沟疝、腹壁疝（例如：Spigelian疝）
    
  • 心血管畸形（如动脉管未闭）
    
  • 肠道旋转异常
    

NMLFS呈现出广泛且多样的临床表现，症状的严重程度从轻度到重度不等。最近的病例报告指出，成人期可能会出现渐进性肌肉病（肌病），表明NMLFS的表现可能随着年龄的增长而发生变化。

病因与诊断方法

NMLFS的原因是由于第8号染色体长臂（8q）特定区域的微小缺失。该缺失导致该区域多个基因的丧失，从而引发特有的面部异常、发育障碍和其他先天性异常。

染色体异常范围与关键区域

缺失的大小有所不同，最小为约1.6 Mb，最大可达8.9 Mb。通过对这些缺失的比较，确定了一个关键区域，认为NMLFS的发病与这一区域密切相关，范围约为93.5 Mb至96.3 Mb（GRCh37/hg19参考）。该区域包括TMEM67、CCNE2、GDF6、ESRP1、RAD54B等重要基因，可能在NMLFS的发生中发挥作用。然而，直接证据表明这些基因的功能丧失单独引发NMLFS仍不充分，仍在进行进一步研究。

遗传形式与遗传背景

大多数确诊的NMLFS病例来自新生突变（de novo），即没有从父母继承。然而，少数病例显示缺失可以遗传，表明NMLFS可能遵循常染色体显性遗传的模式，伴有不完全渗透（incomplete penetrance）和可变表现（variable expressivity）。

诊断方法

NMLFS的确诊需要进行高分辨率的染色体结构异常检测。常用的诊断方法包括：

• 比较基因组杂交（array-CGH）：全面检测微小缺失。
  
• FISH（荧光原位杂交）：高精度定位特定区域的缺失，帮助检测嵌合体病例。
  
• 染色体微阵列（CMA）：类似于array-CGH，广泛应用于临床。
  
• 全外显子组测序（WES）：用于检测序列突变和拷贝数变异（CNV），特别适用于表现型多样性的疾病，如NMLFS。
  

**无创产前诊断（NIPT）**也逐渐成为筛查微小缺失综合症的手段，通过分析母体血液中的胎儿DNA，可以高精度、安全地检测染色体异常。NIPT与羊水检查和绒毛取样相比，风险较低，是孕妇的理想选择之一。

未来的研究与病因解析

由于NMLFS报告的病例极为有限，进一步积累病例对揭示病因基因和发病机制至关重要。通过对小规模缺失（小于2 Mb）和基因组分析，可以验证新的疾病假设。

症状与管理

主要症状（面部特征）：

• 狭小的眼裂（blepharophimosis）
  
• 紧绷且有光泽的面部皮肤
  
• 弯曲的稀疏眉毛
  
• 扁平且宽的鼻梁，圆形鼻尖
  
• 小下巴和上颌低发育
  
• 双侧面颊凹陷（bilateral cheek dimples）
  
• 耳朵形状异常
  
• 前额发型异常
  

身体及发育特征：

• 发展性延迟（运动和语言延迟）
  
• 低肌张力（hypotonia）
  
• 关节挛缩、弯曲指症（camptodactyly）
  
• 隐睾症、小阴茎
  
• 唇腭裂、牙齿异常
  
• 感音性听力丧失、喉软化症
  
• 其他：脐疝、心血管畸形等
  

管理方法：

• 小儿神经科、遗传学专家管理
  
• 发育支持、物理治疗、语言治疗、行为治疗
  
• 外科干预（隐睾症、关节挛缩、腭裂等）
  
• 定期心脏超声、肌电图、成长评估
  
• 心理社会支持（情感护理）
  

未来展望

NMLFS的预后因症状的严重程度而异。许多患者可以通过适当的治疗和护理过上较好的生活。疾病的诊断和治疗需要跨学科的专业团队合作。

参考文献

• Mitrakos, A., Kekou, K., Tilemis, F.-N., et al. (2024). Nablus mask-like facial syndrome: Report of an atypical case with 8q21.3–q22.1 deletion. American Journal of Medical Genetics Part A, 194(12), e63826. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63826
  

Allanson, J., et al. (2012). Nablus mask-like facial syndrome: Deletion of chromosome 8q22.1 is necessary but not sufficient to cause the phenotype. American Journal of Medical Genetics Part A, 158A(9), 2091–2099. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35446