如果您通过扩展版NIPT或出生后的染色体检查得到了”Xp22.31微缺失综合征”这一结果，面对这个陌生的病名，感到困惑也是正常的。
先说结论。这是一组由X染色体短臂22.31区域（包括STS基因及邻近基因）先天性缺失所导致的疾病群。最常见的类型是STS（类固醇硫酸酯酶）基因缺失所导致的X连锁鱼鳞病（皮肤干燥并呈鳞状的疾病）。由于男女的X染色体数量不同，男性和女性的症状表现存在很大差异，这是本病的一大特征。
本文将从致病的STS基因及周边基因的功能，男女症状不同的原因，大范围缺失所导致的邻近基因综合征（如卡尔曼综合征），与产前诊断、NIPT的关系，到确定诊断的流程及治疗管理，进行系统梳理。内容参考了GeneReviews、Orphanet（欧洲罕见病数据库）、学术论文，以及日本产科妇人科学会、日本厚生劳动省的公开信息。由于部分领域的报告数量有限，我们将逐一为您确认。
💡 本文重点
- Xp22.31微缺失综合征是怎样一种染色体变化（STS、ANOS1、NLGN4X等相关基因及缺失范围概况）
- 为何男性（半合子）与女性（携带者）症状轻重不同
- 随缺失范围而变化的主要症状（皮肤症状、角膜混浊、隐睾、行为特征）
- 大范围缺失所致的邻近基因综合征（卡尔曼综合征、与自闭症谱系相关的基因等）
- 产前诊断、NIPT怀疑本病的情形，以及需要注意的”母体来源”可能性
- 确定诊断的流程，以及治疗与管理的基本思路
1. 什么是Xp22.31微缺失综合征（病因为STS基因缺失）
Xp22.31微缺失综合征是一种由X染色体短臂22.31区域先天性缺失所导致的连续基因缺失综合征。最常见的类型是约2Mb（兆碱基）范围内、包括类固醇硫酸酯酶（STS）基因在内的整段缺失，会导致X连锁鱼鳞病。
STS缺失多因周边VCX基因簇的重复序列发生错误重组而引起，据报告，约85%~90%的X连锁鱼鳞病是由这种复发性缺失导致的。据估计，每2500至6000名男性中约有1人患病，是继寻常型鱼鳞病之后发病率第二高的鱼鳞病类型。
缺失区域内的主要基因及其功能
Xp22.31区域内排列着STS（类固醇硫酸酯酶）、ANOS1（又名KAL1）、NLGN4X、HDHD1（PUDP）、PNPLA4、VCX基因簇等多个基因。
每个基因的作用各不相同。STS负责生成使皮肤角质正常脱落所需的酶，缺失后会引发鱼鳞病。ANOS1与嗅觉发育及促性腺激素分泌相关，缺失后可导致卡尔曼综合征（伴嗅觉缺失的性腺功能减退症）。NLGN4X与神经细胞间的连接有关，据报告与自闭症谱系障碍及智力发育障碍存在关联。缺失范围越大，这些基因同时缺失的可能性越高，伴随症状的种类也往往越多。
2. 为何男女症状轻重不同（X连锁隐性遗传）
由STS缺失导致的X连锁鱼鳞病属于X连锁隐性遗传，因此男性几乎必然发病，而女性通常不会出现症状。男性只有一条X染色体，如果这条染色体上的STS缺失，酶功能便会丧失，从而出现症状（半合子）。而女性拥有两条X染色体，只要其中一条正常，酶功能便能得以保留，因此大多数情况下仅为无症状的携带者。
男性（半合子）常见症状
出生后数周内，四肢伸侧多会出现多角形的棕褐色鳞屑。关节内侧及手掌、脚底相对不易受累是其特点。
女性（携带者）通常无症状
皮肤症状几乎不会出现，但报告中提到角膜混浊及注意力缺陷多动障碍（ADHD）倾向的发生率会略有升高。从下一胎遗传的角度考虑，确认是否为携带者非常重要。
| 比较项目 | 男性（半合子） | 女性（携带者） |
|---|---|---|
| 皮肤症状 | 几乎所有病例均出现鳞屑 | 通常无症状 |
| 角膜混浊 | 约半数出现（本人几乎无自觉症状） | 偶有出现 |
| 隐睾 | 约2成出现 | 不适用 |
| 行为特征（ADHD倾向等） | 一定比例有报告 | 报告显示发生率略有升高 |
| 对下一胎的影响 | 女儿多为携带者，儿子多不遗传 | 约半数儿子发病，约半数女儿成为携带者 |
3. 主要症状（以X连锁鱼鳞病为中心）
核心症状是皮肤的鳞状变化，此外还可能伴有角膜混浊、隐睾及行为方面的特征。根据既往报告，主要症状如下。
- 皮肤鳞屑：较大的多角形棕褐色至灰褐色鳞状变化。关节内侧、手掌、脚底受累程度相对较轻。
- 角膜混浊：多在眼科检查时首次被发现，通常对视力影响很小。
- 隐睾：约2成男孩有相关报告，有时需要泌尿科随访。
- 注意力缺陷多动障碍（ADHD）倾向：有一定比例的报告，有时在入学前后被发现。
症状的组合因缺失范围而异。仅STS缺失时以皮肤症状为主，但如果缺失范围扩大至周边基因，就会出现下文介绍的邻近基因综合征的特征。
4. 大范围缺失所致的邻近基因综合征（含卡尔曼综合征）
如果缺失范围扩大至ANOS1基因，可能合并卡尔曼综合征（伴嗅觉缺失的促性腺激素分泌不足症）。学术报告中确实介绍过同时缺失STS和ANOS1的男孩病例，其同时出现了鱼鳞病和卡尔曼综合征。
包括卡尔曼综合征在内的孤立性促性腺激素释放激素缺乏症（IGD），是由促性腺激素释放激素（GnRH）不足所致。婴儿期男孩有时会出现小阴茎或隐睾，但也不乏直到青春期才被发现的情况。若在青春期以后发病，第二性征发育不全或原发性闭经往往是发现的线索。
治疗以激素替代疗法为核心，旨在诱导并维持第二性征。男性常使用睾酮或人绒毛膜促性腺激素（hCG），女性常使用雌激素及孕激素。若有生育需求，促性腺激素疗法或GnRH疗法诱导排卵、精子生成，以及体外受精（IVF）也是可选方案之一。
若缺失范围更大，报告中还包括因NLGN4X丧失而出现的自闭症谱系及智力发育障碍倾向、缺失扩展至GPR143区域所致的眼白化病，以及矮小症、癫痫、听力障碍等。皮肤科、内分泌科、儿科、遗传科的联合评估十分重要。若您对发育方面的特征有所担忧，也可参考关于NIPT在轻度智力障碍诊断方面局限性的文章。
需要注意的是，同样源自X染色体，但基因和位置不同的”点状软骨发育不良，X连锁显性型”（CDPX2，EBP基因，Xp11.23）与本文所述疾病是两种不同的疾病。容易混淆的CDPX1（ARSE基因，X连锁隐性型）与本病的区别，可参见相关文章。
5. 与易混淆疾病的区别（与其他类型鱼鳞病的比较）
鱼鳞病有多种类型，各自的致病基因和遗传方式不同。仅凭症状难以区分，因此基因检测对于鉴别十分重要。
| 比较项目 | X连锁鱼鳞病（本文） | 寻常型鱼鳞病 | 常染色体隐性先天性鱼鳞病 |
|---|---|---|---|
| 致病基因 | STS（Xp22.31） | FLG（丝聚蛋白） | TGM1等多个基因 |
| 遗传方式 | X连锁隐性（主要男性发病） | 常染色体显性 | 常染色体隐性 |
| 发病率 | 约每2500~6000名男性中1人 | 鱼鳞病中发病率最高的类型 | 非常罕见 |
| 症状特点 | 关节内侧、手掌脚底较少受累的鳞屑 | 关节内侧也较易受累 | 出生时即可出现较严重的皮肤症状 |
无论哪种类型，确定诊断都需要皮肤活检或基因检测。请勿自行判断，务必前往皮肤科、遗传科接受专业评估。
6. 病因与遗传方式（X连锁隐性、来自母亲的遗传）
多数情况下，母亲是STS缺失的携带者，并遗传给儿子而发病。由于母亲本人通常无症状，很多情况下是在孩子确诊后才首次得知自己是携带者。
母亲为携带者的情况
若母亲为携带者，儿子有约二分之一的概率遗传缺失并发病。女儿有约二分之一的概率遗传缺失，但多数情况下仅为无症状的携带者。若考虑下一胎，建议通过遗传咨询具体确认概率。
新生（新发）突变的情况
极少数情况下，即便母亲不是携带者，在精子或卵子形成过程中也可能新发缺失。这种情况与孕期饮食或生活习惯无关。在诊疗中，我们始终想告诉家长，这并不是您的责任。
7. 与产前诊断、NIPT的关系
如果NIPT检出Xp22.31缺失信号，务必考虑其为”母体来源”的可能性。这是本病区别于多数其他微缺失的重要注意事项。
NIPT分析的游离DNA（cfDNA）大部分来源于母体自身。若母亲是STS缺失的携带者，即使胎儿未遗传该缺失，也可能因反映母体自身的cfDNA而在Xp22.31区域检测到缺失信号。
2022年发表于学术期刊《Frontiers in Genetics》的一项研究显示，在13156例扩展版NIPT中，有19例（约每692例中1例）检出Xp22.31缺失信号，经母亲白细胞检测确认，全部为母体自身的缺失。在15例男性胎儿中，有11例接受了羊水穿刺进行确定检测，其中9例确认遗传了X连锁鱼鳞病的相关基因。
另一个值得了解的信息是与传统母体血清标志物筛查（如四联筛查）的关系。已知胎盘类固醇硫酸酯酶不足会导致血液中游离雌三醇（uE3）水平偏低，也有报告显示，这一发现曾成为怀疑X连锁鱼鳞病的线索。
公益社团法人日本产科妇人科学会的NIPT相关指南中也指出，NIPT结果属于筛查检测范畴，并非确定诊断。日本厚生劳动省的关于NIPT等产前检测的专门委员会报告也指出，包括微缺失在内的扩展检测在分析效力和临床效力方面存在局限性。
一般的基础版NIPT主要针对21、18、13三体这类染色体”数目”的变化，而性染色体区域的微缺失只有在包含微缺失、微重复项目的扩展版检测中才会作为候选项目。Hiro Clinic NIPT提供涵盖143个项目（包括微缺失、微重复）的扩展检测，但该疾病是否在检测范围内，请在检测前于相应方案的检测范围表中确认。
若NIPT在Xp22.31区域检出阳性结果，首先应通过遗传咨询确认”母体来源的可能性”及”胎儿性别”。在此基础上，通常会结合羊水穿刺检测中的染色体微阵列分析（CMA）以及母亲本人的检测结果进行综合判断。请避免在阳性结果出现的阶段就做出确定性的判断，务必与专家一同逐步梳理。关于NIPT整体能够检测出什么、无法检测出什么，也可参考关于NIPT可检测的染色体异常种类的文章。
8. 确定诊断的流程
染色体微阵列分析（CMA）及类固醇硫酸酯酶酶活性检测，在确定诊断中发挥核心作用。
染色体微阵列分析（CMA）
这是一种可以检测出传统显微镜染色体检查（G显带法）无法发现的、数百kb至数Mb级微小缺失的检测方法。产前可通过羊水穿刺或绒毛取样进行，出生后可通过血液检测进行，能够详细确认缺失的具体范围。
类固醇硫酸酯酶酶活性检测
这是通过培养皮肤成纤维细胞直接测定酶活性的方法，以灵敏度高著称。若CMA无法确认缺失（原因为点突变时），有时还会进行基因直接测序分析。
FISH法及父母双方的检测
仅使特定区域发光以确认的FISH法，有时也会用于辅助诊断。同时检测母亲的血液，可以判断该变化是母体来源还是胎儿独有。
9. 治疗与管理（保湿护理与定期随访）
目前尚无恢复缺失基因的根本性治疗方法，但通过皮肤护理与定期随访相结合，可以支持孩子健康成长。
- 日常保湿护理：勤于洗浴、使用保湿剂是基本护理方式。有时也会使用含乳酸、尿素、乙醇酸等成分的角质溶解剂。
- 皮肤症状较重时：可在皮肤科医生判断下考虑使用他扎罗汀、阿维A等维A酸类外用或口服药物。
- 眼科、泌尿科定期就诊：由于角膜混浊几乎没有自觉症状，需通过定期眼科检查观察病情变化。若存在隐睾，需要泌尿科随访。
- 发育、行为方面的随访：若怀疑存在ADHD倾向或自闭症谱系特征，需结合儿科、发育门诊的评估与康复训练。
由于每个孩子的症状组合及严重程度各不相同，皮肤科、儿科、眼科、泌尿科、遗传科需要携手合作，逐步为孩子制定量身定制的支持方案。
10. 预后及展望
若仅为STS缺失，持续进行皮肤护理，多数情况下可将对日常生活的影响控制在较小范围内。
皮肤症状很少随年龄增长而自行减轻，因此需要长期坚持保湿护理。而缺失范围较大、合并卡尔曼综合征或发育特征时，是否进行包括内分泌科、发育门诊在内的长期随访，将对生活质量产生较大影响。
很难一概而论地给出长期预后的判断。我们认为，关键在于坚持皮肤科、眼科、发育评估的定期随访，并日积月累地做好日常应对。
11. 给家人的支持与考虑下一胎时的注意事项
由于缺失属于母体来源还是新发变化，会影响对下一胎的风险，因此以遗传咨询为核心梳理相关信息十分重要。
仅从皮肤症状来看，这可能会让人觉得是一种罕见而陌生的疾病，但通过皮肤科的日常护理，结合临床遗传专科医生及认证遗传咨询师的支持，是可以妥善应对的。医疗管理可以交给医生和康复人员，而家人的角色，是与孩子一起为眼前一点一滴的成长而欣喜。
如果您对其他微缺失综合征或性染色体相关疾病也有所关注，欢迎参考关于NIPT可能检出疾病种类的文章。若您对微缺失整体有所担忧，也可参考关于染色体微小异常所带来风险的文章。
若您正在考虑为下一胎进行NIPT检测，方案是否涵盖微缺失项目会直接影响适合您的选择。如果不确定哪种方案适合自己，欢迎尝试我们的方案诊断。也欢迎通过电话咨询，请随时拨打0120-169-629与我们联系。
常见问题
Xp22.31微缺失综合征是一种怎样的疾病？
这是一组由X染色体短臂22.31区域先天性缺失所导致的疾病群。最常见的是STS基因缺失所引起的X连锁鱼鳞病，主要症状是皮肤干燥并呈鳞状。
为什么男性和女性的症状轻重不同？
这是由于该病属于X连锁隐性遗传。只有一条X染色体的男性，一旦发生缺失几乎必然发病；而拥有两条X染色体的女性，只要另一条正常，通常仅为无症状的携带者。
大范围缺失是否也会合并卡尔曼综合征？
若缺失范围扩大至ANOS1基因，可能会合并卡尔曼综合征——一种伴嗅觉缺失的促性腺激素分泌不足症。伴随症状的范围会因缺失范围而有所不同。
通过NIPT能够发现这种疾病吗？
在包含微缺失项目的扩展版NIPT中有可能作为候选项目被检出，但已知检出的缺失信号很可能是母体来源。若出现阳性结果，需要结合母亲的检测与羊水穿刺的确定检测综合判断。
这是遗传性疾病吗？会影响下一胎吗？
多数情况源于母亲是携带者：儿子有约二分之一的概率发病，女儿有约二分之一的概率成为携带者。也有极少数情况是新发变化，因此建议通过遗传咨询进行确认。
有治疗方法吗？
目前尚无根本性的治疗方法，主要通过保湿剂、角质溶解剂进行日常护理，症状较重时使用维A酸类外用或口服药物。角膜混浊、隐睾及发育方面的特征，则分别由相应专科进行定期随访。
监修：冈博史 / 医疗法人社团福美会 Hiro Clinic统括院长・Lab Director。毕业于庆应义塾大学医学部。通过日本及美国的医师国家考试，医学博士。是日本国内少数持有Lab Director资格的医生之一。本文在编写时充分考虑了医疗广告相关准则，参考了GeneReviews、Orphanet、日本产科妇人科学会、日本厚生劳动省等公共机构及学会信息，以及相关学术论文。文中所载频率及数值因文献不同而存在差异，诊断与治疗的最终决定请务必咨询主治医生。
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日本皮膚科学会 皮膚科専門医／日本医師会 産業医／東京衛生検査所 指導監督医
この記事は、 ヒロクリニックNIPTの編集・監修体制 にもとづき、資格を持つ医師が内容を確認しています。
